Θεόδωρος Αλεξανδρίδης
Καθηγητής Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας
Πανεπιστημίου Πατρών

Παχυσαρκία και Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2: Από την Παθοφυσιολογία στην Κλινική Πράξη

Ο ρόλος του ΚΝΣ

Πριν από ενάμιση αιώνα ο Claude Bernard παρατήρησε ότι η παρακέντηση του εδάφους της 4ης κοιλίας μπορούσε να προκαλέσει σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ). Ακολούθησε η παρατήρηση πριν από 30 χρόνια ότι η έγχυση πολύ μικρών δόσεων ινσουλίνης εντός των κοιλιών του εγκεφάλου αναστέλλει την πρόσληψη τροφής και το 2002 παρατηρήθηκε ότι αναστέλλει και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης μέσω αύξησης της ευαισθησίας του ήπατος στην ινσουλίνη. Αυτές οι παρατηρήσεις οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι ο εγκέφαλος είναι ο κεντρικός ρυθμιστής της ενεργειακής ομοιοστασίας και της ομοιοστασίας της γλυκόζης.
Ο υποθάλαμος και ιδιαίτερα ο τοξοειδής πυρήνας δέχονται μηνύματα μέσω της αιματικής κυκλοφορίας, λόγω αυξημένης διαπερατότητας του αιματεγκε-φα¬λι¬κού φραγμού σε αυτές τις περιοχές. Επιπλέον δέχονται πληροφορίες και από άλλες περιοχές του εγκεφάλου μέσω νευρωνικών συνδέσεων. Στον υποθάλαμο έρχονται μηνύματα που αφορούν τα συνολικά ενεργειακά αποθέματα στον λιπώδη ιστό αλλά και τα άμεσα από την πρόσφατη πρόσληψη τροφής από το γαστρεντερικό. Οι δύο αυτές κατηγορίες σημάτων δεν είναι ανεξάρτητες διότι τα επίπεδα ινσουλίνης και λεπτίνης που αντανακλούν τα αποθέματα στον λιπώδη ιστό μπορούν να τροποποιήσουν την απάντηση στα βραχυπρόθεσμα σήματα που προέρχονται από το γαστρεντερικό. Ο υποθάλαμος απαρτιώνει τις πληροφορίες και ασκεί ομοιοστατικό έλεγχο στην πρόσληψη τροφής, την σωματική δραστηριότητα, την κατανάλωση ενέργειας, τον μεταβολισμό της γλυκόζης και τέλος στην λειτουργία ενδοκρινικών συστημάτων όπως του αναπαραγωγικού. Ο κεντρικός έλεγχος της πρόσληψης τροφής επιτυγχάνεται μέσω της παραγωγής στους υποθαλαμικούς πυρήνες νευροπεπτιδίων, μονοαμινών και ενδοκανναβινοειδών. Η πρόσληψη τροφής βραχυπρόθεσμα ελέγχεται και από περιοχές του στελέχους όπως ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας (nucleus tractus solitarius) και η έσχατη πτέρυγα (area postrema) που δέχονται κεντρομόλα ερεθίσματα μέσω του πνευμονογαστρικού αλλά και μέσω της κυκλοφορίας.
Σήματα που προάγουν τον κορεσμό προέρχονται από το γαστρεντερικό μετά την πρόσληψη τροφής όπως η χολοκυστοκινίνη (CCK), το ΡΥΥ, η οξυντομοντουλίνη (ΟΧΜ), το GLP-1, το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) και η αμυλίνη. Δρουν στον υποθάλαμο αλλά και στους πυρήνες της μονήρους δεσμίδας και της έσχατης πτέρυγας στο εγκεφαλικό στέλεχος. Η δράση τους τροποποιείται από την ινσουλίνη και την λεπτίνη των οποίων τα επίπεδα αντανακλούν τα συνολικά ενεργειακά αποθέματα στον λιπώδη ιστό. Επίσης μέσω του πνευμονογαστρικού πληροφορίες από χημειοϋποδοχείς και τασεοϋποδοχείς φθάνουν στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας και από εκεί προβάλλονται στον υποθάλαμο. Στον υποθάλαμο απαρτιώνονται όλες οι πληροφορίες μαζί με άλλες από ανώτερα κέντρα δημιουργώντας έτσι ένα σύνθετο δίκτυο νευρωνικών κυκλωμάτων το οποίο καθορίζει το μέγεθος του γεύματος. Στη νηστεία αυξάνουν τα επίπεδα της γκρελίνης που παράγεται στο στομάχι και το 12/δάκτυλοκαι η οποία προάγει την όρεξη. Αντίθετα με την πρόσληψη τροφής η έκκριση της μειώνεται και αυξάνει η έκκριση των ανορεξιογόνων CCK, GLP-1, OXM, PP, PYY και αμυλίνης.
Ο τοξοειδής πυρήνας παράγει ορεξιογόνα πεπτίδια όπως το ΝΡΥ και το agouti-related peptide (AgRP) και ανορεξιογόνα πεπτίδια όπως η προ-οποιομελανο¬κορτίνη (POMC) και το CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript). Άλλες περιοχές του υποθαλάμου όπως ο παρακοιλιακός πυρήνας παράγει ανορεξιογόνα πεπτίδια όπως η TRH, η CRH και η ωκυτοκίνη, ενώ η πλάγια υποθαλαμική περιοχή και η περι-ψαλιδική παράγουν ορεξιογόνα πεπτίδια όπως η ορεξίνη-Α και η μελανοκορτίνη (MCH).
Οι ορμόνες του γαστρεντερικού, η λεπτίνη και η ινσουλίνη δρουν στους υποθαλαμικούς πυρήνες όπου εκφράζονται οι υποδοχείς τους και τροποποιούν την παραγωγή των ορεξιογόνων και ανορεξιογόνων υποθαλαμικών νευροπεπτιδίων. Η λεπτίνη αυξάνει τα ανορεξιογόνα POMC και CART και μειώνει τα ορεξιογόνα ΝΡΥ και AgRP. Η ινσουλίνη, το GLP-1, το ΡΥΥ, το ΡΡ, και η ΟΧΜ μειώνουν τα ορεξιογόνα ΝΡΥ και AgRP ενώ η γκρελίνη τα αυξάνει. Η ινσουλίνη ενεργοποιεί επίσης τους POMC νευρώνες και αυξάνει την έκκριση της αMSH η οποία ασκεί ανορεξιογόνο δράση. Στην ρύθμιση της όρεξης και του κορεσμού συμμετέχουν και θρεπτικά συστατικά όπως η γλυκόζη, αμινοξέα και ελεύθερα λιπαρά οξέα είτε άμεσα είτε μέσω τροποποίησης της παραγωγής άλλων ουσιών όπως είναι τα ενδοκαναβινοειδή. Ο ρόλος του πνευμονογαστρικού στις λειτουργίες αυτές είναι σημαντικός μέσω της μεταφοράς μηνυμάτων προς και από τον εγκέφαλο. Οποιαδήποτε διαταραχή της σηματοδότησης και της απαρτίωσης στον υποθάλαμο μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές της ενεργειακής ομοιοστασίας αλλά και του μεταβολισμού της γλυκόζης.
Το ότι η κεντρική δράση της ινσουλίνης είναι σημαντική στην ρύθμιση της ενεργειακής ομοιοστασίας και του μεταβολισμού της γλυκόζης καταδεικνύεται από πειράματα στα οποία η εκλεκτική απάλειψη του υποδοχέα της στους νευρώνες ποντικών προκαλεί παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη και παθολογική ανοχή στην γλυκόζη. Στους περιφερικούς ιστούς η σηματοδότηση της ινσουλίνης που αφορά τις μεταβολικές της δράσεις γίνεται μέσω της οδού της κινάσης της τριφω-σφορικής-φωσφατιδυλο-ινοσιτόλης (PI3K). Η οδός αυτή φαίνεται ότι είναι σημαντική για την σηματοδότηση της ινσουλίνης στο ΚΝΣ, αφού η χορήγηση αναστολέων της στις κοιλίες του εγκεφάλου πριν από την ενδο-εγκεφαλική έγχυση ινσουλίνης αποτρέπει τις ανασταλτικές δράσεις της ινσουλίνης στην πρόσληψη της τροφής και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η μειονεκτική ενεργοποίηση της οδού της ΡΙ3Κ κινάσης ενέχεται για την αντίσταση στην ινσουλίνη στην περιφέρεια και είναι πιθανό να ενέχεται στην αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης στον εγκέφαλο. Η παρατήρηση αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική αν λάβουμε υπ’ όψιν ότι η σηματο-δό¬τηση μέσω της οδού της ΡΙ3Κ κινάσης ενεργοποιείται στο ΚΝΣ και από την λεπτίνη. Εφόσον η σηματοδότηση μέσω της οδού της ΡΙ3Κ κινάσης είναι μειονεκτική μπορεί να εξηγηθεί γιατί στην παχυσαρκία υπάρχει αντίσταση στο ΚΝΣ όχι μόνο στην ινσουλίνη αλλά και στην λεπτίνη. Επιπλέον υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν ότι στην παχυσαρκία η μεταφορά της λεπτίνης μέσω του αιματεγκεφαλικού φραγμού είναι μειωμένη.
Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι πέρα από τους παραπάνω μηχανισμούς η πρόσληψη τροφής στον άνθρωπο επηρεάζεται και από συναισθηματικούς και κοινωνικούς παράγοντες καθώς και από προηγούμενες εμπειρίες. Αυτοί οι παράγοντες επιδρούν στον υποθάλαμο που είναι υπεύθυνος για την απαρτίωση των πληροφοριών σχετικά με την συνολική ενεργειακή ομοιοστασία του οργανισμού, την πρόσφατη πρόσληψη τροφής και την παρουσία συγκεκριμένων θρεπτικών συστατικών και τροποποιούν την πρόσληψη τροφής.

Η παχυσαρκία και ιδίως η κεντρικού τύπου παχυσαρκία συνήθως συνοδεύεται από αντίσταση των περιφερικών οργάνων στόχων στις μεταβολικές δράσεις της ινσουλίνης.  Παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη, τα β-κύτταρα του παγκρέατος αναγκάζονται να υπερεκκρίνουν ινσουλίνη για να διατηρήσουν την ομοιοστασία της γλυκόζης. Με την πάροδο του χρόνου, τα β-κύτταρα εξαντλούνται, ιδίως σε άτομα με γενετική προδιάθεση, με αποτέλεσμα την κλινική εκδήλωση του διαβήτη τύπου 2.
Ο μηχανισμός της αντίστασης στην ινσουλίνη υπάρχει φυσιολογικά στα κύτταρα στόχους της ινσουλίνης και ενεργοποιείται σε καταστάσεις που χρειάζεται απελευθέρωση ενέργειας, όπως στις λοιμώξεις, καταβολικές καταστάσεις (τραύμα, εγκαύματα) και καταστάσεις stress. Έτσι, στις λοιμώξεις, η  λιποπολυσακχαρίδη (LPS) των βακτηριδίων μέσω των Toll-like υποδοχέων (ΤLRS) ενεργοποιεί τη φυσική ανοσία και την αθρόα παραγωγή προφλεγμονωδών  κυτταροκινών (TNF-α, IL-6, IL-1β κλπ). Με την σειρά τους οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ενεργοποιούν ενδοκυττάριες σερίνες κινάσες (IKKB, JNK) οι οποίες μέσω φωσφορυλίωσης των υποστρωμάτων ινσουλίνης (IRSs)  σε θέσεις σερίνης, εμποδίζουν τη φυσιολογική δράση της ινσουλίνης, η οποία μεταβιβάζεται μέσω φωσφορυλίωσης των IRSs σε θέσεις τυροσίνης και  της ενεργοποίησης ΡI3 κινάσης.
Σε άτομα με γενετική προδιάθεση για κεντρική κατανομή του λίπους, τα σπλαχνικά λιποκύτταρα υπερτρέφονται για να αποθηκεύσουν την  ενέργεια των τροφών ως τριγλυκερίδια (ΤG), αλλά  δεν υπερπλάσσονται εύκολα για να δημιουργήσουν νέα λειτουργικά κύτταρα. Τα υπερτροφικά λιποκύτταρα παρουσιάζουν έντονο ενδοπλασματικό (ΕR) stress, το οποίο ενεργοποιεί τον μηχανισμό αντίσταση στην ινσουλίνη με αποτέλεσμα αύξηση της λιπόλυσης και  απελευθέρωση ελευθέρων λιπαρών οξέων (FFAs) μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς. Το  έντονο ΕR  stress   οδηγεί  επίσης τα λιποκύτταρα σε απόπτωση με αποτέλεσμα να προσελκύονται  (μέσω έκκρισης χημειοτακτικών λιποκινών, όπως MCΡ-1) μακροφάγα από τον μυελό των οστών στο λιπώδη ιστό για να αποκαθάρουν  τα νεκρά λιποκύτταρα. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα που διηθούν το σπλαχνικό λιπώδη ιστό  αποκτούν τύπου 1 (Μ1) φαινότυπο και εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες με αποτέλεσμα τη δημιουργία φλεγμονώδους κατάστασης στο λιπώδη ιστό. Η προφλεγμονώδης κατάσταση του λιπώδους ιστού πυροδοτείται και από τη δράση των κεκορεσμένων FFAs, τα οποία μέσω των TLRs διεγείρουν επίσης τα μακροφάγα να εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυταροκίνες,  όπως TNF-α και IL-6.
Η IL-6 στο ήπαρ διεγείρει την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης με αποτέλεσμα διάχυση της φλεγμονώδους κατάστασης στο ήπαρ, το ενδοθήλιο των αγγείων και τους υπόλοιπους ιστούς (χρόνια υπογλυκαιμική φλεγμονή). Τα αντίστοιχα προς τα μακροφάγα κύτταρα Kupffer στο ήπαρ επίσης ενεργοποιούνται και εκκρίνουν τοπικά προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες με αποτέλεσμα αντίσταση στην ινσουλίνη στο ήπαρ και συνεπακόλουθη αύξηση της παραγωγής γλυκόζης και TGs. Στους σκελετικούς μύες, οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ενεργοποιούν σε χρόνια βάση το μηχανισμό αντίστασης στην ινσουλίνη. Τέλος, οι ίδιες κυτταροκίνες στο πάγκρεας προκαλούν δυσλειτουργία και απόπτωση των β-κυττάρων.
Έτσι, ο μηχανισμός αντίστασης στην ινσουλίνη ο οποίος φυσιολογικά ενεργοποιείται σε καταστάσεις οξείας φλεγμονής λόγω λοιμώξεων, σε άτομα με κεντρική παχυσαρκία και χρόνια υποκλινική φλεγμονή, ενεργοποιείται σε χρόνια βάση και αποτελεί την υποκείμενη διαταραχή για την ανάπτυξη του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη και την εκδήλωση διαβήτη τύπου-2.

Οι νέοι θεραπευτικοί αλγόριθμοι για τον Τύπου 2 Σακχαρώδη Διαβήτη. Τι αλλάζει.

Θανάσης Μιχαλόπουλος
Παθολόγος-Διαβητολόγος FSCOPE

Τα τελευταία χρόνια και στα πλαίσια της «evidence based medicine», όλες οι μεγάλες Ιατρικές Εταιρίες εκδίδουν κατευθυντήριες θεραπευτικές οδηγίες που βασίζονται αφ ενός μεν στα ευρήματα των πιο πρόσφατων προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών ( Randomized Controlled Trials) όπως και των αντιστοίχων μεταναλύσεων , αφ ετέρου δε στη συλλογική εμπειρία καταξιωμένων επιστημόνων του χώρου.

Οι οδηγίες αυτές παρά την κριτική που υφίστανται κατά καιρούς αποτελούν πολύτιμο οδηγό ασφαλούς άσκησης της Ιατρικής για κάθε ιατρό αλλά κυρίως για τον πολυάσχολο ιατρό πρώτης γραμμής και ακόμη περισσότερο για τους νέους συναδέλφους.

Στο χώρο του Σακχαρώδη Διαβήτη για πρώτη φορά το 2006 η ADA και η EASD , οι επιστημονικές Εταιρίες με το μεγαλύτερο κύρος στο χώρο, εξέδωσαν Guidelines οι οποίες μάλιστα επικυρώθηκαν εκ νέου το 2007. 

Ο στόχος της αντιδιαβητικής αγωγής, όπως προέκυψε από τις μεταναλύσεις της DCCT της UKPDS και της KUMAMOTO STUDY ήταν η HbA1c<7% σε κάθε χρονική στιγμή.

Πρώτη θεραπευτική παρέμβαση μετά τη διάγνωση, πέραν της συνιστώμενης απώλειας βάρους και της άσκησης είναι η χορήγηση Μετφορμίνης. Η χορήγηση της Μετφορμίνης εξασφαλίζει μεγάλη ελάττωση της HbA1c (1-2%), δεν επηρεάζει αρνητικά το βάρος ούτε προκαλεί υπογλυχαιμίες. Τέλος όπως προέκυψε από τη μετανάλυση της UKPDS (2008) έχει σημαντικά θετική επίδραση στην ελάττωση της καρδιαγγειακής θνητότητας. Πέραν αυτών είναι ένα φτηνό φάρμακο.

Στο δεύτερο βήμα δίνεται η δυνατότητα επιλογής στον ιατρό να προσθέσει είτε Σουλφονυλουρία είτε Γλιταζόνη είτε , για πρώτη φορά τόσο νωρίς, Βασική Ινσουλίνη. Η επιτροπή δεν πρόκρινε στο δεύτερο βήμα κάποια από τις τρεις θεραπείες θεωρώντας ότι και οι τρεις είναι εξίσου δραστικές και ασφαλείς.

Κριτήρια επιλογής κατά περίπτωση πρέπει να είναι: Πρώτα η υπογλυχαιμική δράση και σ¨αυτό το σημείο υπερτερεί η Ινσουλίνη. Κατόπιν υπ όψιν πρέπει να ληφθεί η πιθανότητα πρόκλησης της σοβαρής παρενέργειας της Υπογλυχαιμίας όπου οι Γλιταζόνες έχουν την πρώτη θέση επιλογής. Εν συνεχεία η αύξηση του βάρους όπου οι τρεις παράγοντες δεν έχουν διαφορές. Τέλος η διατήρηση της γλυχαιμικής δράσης όπως και η προστασία του β-κυττάρου όπου οι Γλιταζόνες ( έστω και με πειραματικά δεδομένα) φαίνεται ότι υπερτερούν. Αναφορικά με την επίδραση στο καρδιαγγειακό, η τότε κυκλοφορούσα Ροσιγλιταζόνη ήταν το μοναδικό φάρμακο του δευτέρου θεραπευτικού βήματος που απαιτούσε ιδιαίτερη προσοχή. Όσον αφορά στο κόστος οι Σουλφονυλουρίες είναι οι πιο φθηνές.

Στο τρίτο βήμα προτείνεται είτε ο συνδυασμός των αγωγών του 2ου βήματος ή αν έχει χορηγηθεί βασική Ινσουλίνη , τιτλοποίηση και αύξηση της δόσης.

Στο 4ο βήμα η Ινσουλίνη είναι η κύρια αγωγή. Είτε σαν εντατικοποιημένο σχήμα, εφ όσον είχε επιλεγεί η Βασική Ινσουλίνη στο 2Ο βήμα, είτε σαν προσθήκη αρχικά Βασικής στον προηγούμενο συνδυασμό και τέλος εντατικοποίηση.

Τα πιο σημαντικά στοιχεία του αλγορίθμου του 2006 ήταν αφ ενός μεν η έναρξη Μετφορμίνης εξ αρχής, όπως και η πρώιμη έναρξη Ινσουλίνης. Αξιοσημείωτη ήταν επίσης η σαφής σύσταση για εντατικοποίηση της αγωγής επί μη επίτευξης του στόχου HbA1c <7%.

Οι νέοι αλγόριθμοι της ADA/EASD ανακοινώθηκαν το 2009. Σε αυτούς το 1Ο βήμα θεραπευτικής παρέμβασης παρέμεινε το ίδιο.

Οι διαφορές αρχίζουν από το 2ο βήμα όπου οι αγωγές διακρίνονται σε δύο ομάδες., τις «Καλά τεκμηριωμένες παραδοσιακές αγωγές» και τις «Λιγότερο καλά τεκμηριωμένες νέες αγωγές» 

Πέραν αυτού στις νέες οδηγίες υπάρχουν και τα εξής νέα δεδομένα:

Ο αποκλεισμός της Ροσιγλιταζόνης και η θετική αξιολόγηση της Πιογλιταζόνης,

Η ιδιαίτερα σημαντική ένταξη της Εξενατίδης στο 2ο βήμα , φάρμακο με ξεχωριστές ιδιότητες ( απώλεια βάρους, απουσία υπογλυχαιμίας, διατήρηση ρύθμισης έως και 3 χρόνια και μείωση της μεταγευματικής υπεργλυχαιμίας). Κατά πόσον η θέση του φαρμάκου είναι στο 2ο ή στο 3ο βήμα (δευτεροπαθής αστοχία) παραμένει ένα ερώτημα.

Επίσης η σύσταση άμεσης Ινσουλινοθεραπείας όταν υπάρχει απορυθμισμένος Διαβήτης με καταβολική συμπτωματολογία όπως και η πρόκριση προσθήκης Βασικής Ινσουλίνης αντί τριπλής θεραπείας.

Ως εκ της φύσεως των Αλγορίθμων ( Εκτίμηση δεδομένων και συλλογική εμπειρία) θεωρούμε ότι η παράθεση περισσοτέρων δεδομένων προσφέρει στην κριτική προσέγγιση της θεραπείας όπως και στην πρόκληση συζήτησης επ ωφελεία του θεραπευτού και του ασθενούς. Για αυτό θα αναφερθούμε εν τάχη και σε κάποιες άλλες Θεραπευτικές οδηγίες που εκδόθηκαν πρόσφατα

Εκτός των αλγορίθμων των ADA/EASD πρόσφατα δημοσιεύθηκαν Guidelines από την Καναδική Διαβητολογική Εταιρία..

Τα κύρια σημεία στα οποία διαφέρουν από τις θεραπευτικές οδηγίες ADA/EASD είναι η αναφορά σε όλες τις διαθέσιμες θεραπείες χωρίς κριτική αξιολόγηση και ιεράρχηση συμπεριλαμβανομένων των σκευασμάτων απώλειας βάρους. Επίσης στο ξεκίνημα με διπλή αγωγή, στο 1ο θεραπευτικό βήμα, εφ όσον η HbA1c >9% και δεν υπάρχει καταβολική συμπτωματολογία

Επίσης πρόσφατα το National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) της Μ.Βρετανίας δημοσίευσε νέες οδηγίες

Ιδιαίτερης αναφοράς είναι η πρώιμη επιθετική αντιδιαβητική αγωγή με στόχο HbA1c<6.5% . Όσον αφορά στο 2ο βήμα και λαμβάνοντας υπ όψιν τα στοιχεία των ACCORD, VADT, ADVANCE αξιολογείται ιδιαίτερα ο κίνδυνος των υπογλυχαιμιών και προτείνουν μετάβαση στο επόμενο βήμα όταν HbA1c>7.5%.

Επίσης αξιοσημείωτη είναι η ένταξη στον αλγόριθμο των νέων ινκρετινικών αγωγών DPP-IV στο 2ο βήμα και της Εξενατίδης στο 3ο βήμα.

Στο τέλος του 2009 η Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρία και το Αμερικανικό Κολέγιο των Ενδοκρινολόγων δημοσίευσε τις δικές του Θεραπευτικές Οδηγίες οι οποίες διακρίνονται για την πρακτικότητα και λειτουργικότητα που τις χαρακτηρίζει.

Κριτήριο θεραπευτικής παρέμβασης είναι η πιο πρόσφατη τιμή της HbA1c η οποία κατατάσσει την αγωγή σε 1ου πεδίου HbA1c 6.5-7.5%, 2ου πεδίου HbA1c 7.6-9% και 3ου πεδίου HbA1c >9%

Στο 1ο πεδίο (HbA1c 6.5-7.5%), προτείνεται αγωγή με μονοθεραπεία ( Μετφορμίνη, Γλιταζόνη, αναστολείς DPP-4, αναστολείς Γλυκοσιδασών) . Επί μη επίτευξης του στόχου προτείνεται διπλή αγωγή με βάση τη Μετφορμίνη με όλα τα παραπάνω συν την Εξενατίδη και τα Ινσουλινοεκκριτικά. Επί μη επίτευξης και πάλι του στόχου προτείνεται τριπλή αγωγή με δύο από τα τρία φάρμακα να είναι Μετφορμίνη και μια Ινκρετίνη, αφ ενός μεν για λόγους ασφαλείας αφ ετέρου δε μη αύξησης βάρους.

Στο 2ο πεδίο (HbA1c 7.6-9% ) συνιστάται εξ αρχής διπλή αγωγή Μετφορμίνη + (Γλιταζόνη ή αναστολείς DPP-4 ή Εξενατίδη ή Ινσουλινοεκκριτικά). Αξιολογείται σαν καλύτερος ο συνδυασμός Μετφορμίνη + Ινκρετινομιμητικό. Επί μη επίτευξης και πάλι του στόχου προτείνεται τριπλή αγωγή όπως στο 1ο πεδίο.

Στο 3ο πεδίο (HbA1c >9%) επί καταβολικής συμπτωματολογίας συνιστάται Ινσουλινοθεραπεία . Διαφορετικά χορηγείται τριπλή αγωγή όπως στο 2ο πεδίο.

Συνοψίζοντας θεωρούμε ότι όλες οι κατευθυντήριες οδηγίες συμπίπτουν στις παρακάτω βασικές αρχές θεραπείας:

• Υγιεινοδιαιτητική αγωγή και Μετφορμίνη στο 1ο βήμα
• Έμφαση στην πρώιμη ρύθμιση ( πριν την εγκατάσταση Καρδιαγγειακής νόσου)
• Στόχος HbA1c<7% . Επιθυμητός στόχος στο 1ο βήμα (χωρίς Υπογλυχαιμία) HbA1c <6.5%
• Χρησιμοποίηση όλων των αντιδιαβητικών παραγόντων στο 2ο βήμα με συνδυαστική αγωγή.
• Στόχευση στην Παθοφυσιολογική διαταραχή ( αντίσταση στην Ινσουλίνη, δυσλειτουργία β-κυττάρου, α-κύτταρο – μεταγευματική υπεργλυχαιμία)
• Άμεση χορήγηση Ινσουλίνης όταν HbA1c>9% ή υπεργλυχαιμία με καταβολική συμπτωματολογία

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Δρ Ανδρέας Μελιδώνης: Σακχαρώδης Διαβήτης 2010. Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής. Ιατρικές εκδόσεις Γ. Παρισιάνου
2. American Diabetes Association. Executive summary: standards of medical care in diabetes 2009. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S6- 12. /Supplement October 1, 2009.
3. The Management of Diabetes Mellitus Working Group. VHA/DOD Clinical Practice Guideline for the Management of Diabetes Mellitus in the Primary Care Setting. Version 2.2. December, 1999
4. International Diabetes Federation, 2005 Clinical Guidelines Taskforce. Global Guideline for Type 2 Diabetes.
5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al (Professional Practice Committee, American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes). Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy; a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2006;49:1711-1721.
6. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy; a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes Diabetes Care. 2006;29:1963-1972.
7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al (American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes). Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy; a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32:193-203
8. Woo V. Important differences: Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines and the consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes .Diabetologia. 2009;52:552-555.
9. Inzucchi SE. Diabetes Facts and Guidelines 2008-2009: Type 2 DM Treatment Algorithms. New Haven, CT: Yale Diabetes Center, 2008: 66-72
10. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications [DCCT/ EDIC] Study Research Group). Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653.
11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.
12. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al (ADVANCE Collaborative Group). ntensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEngl J Med. 2008;358:2560-2572.
13. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al (VADT Investigators). Glucose control and vascular Complications in veterans with type 2 diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2009;361:1024-1025, 1028]. N Engl J Med. 2009;360:129-139.
14. Wilcox R, Kupfer S, Erdmann E (PROactive Study Investigators). Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10) Am Heart J. 2008;155:712-717.
15. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009;373:1765-1772.
16. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med. 2008;25:245-254.
17. Cryer PE. Hypoglycemia: still the limiting factor in the glycemic management of diabetes. Endocr Pract. 2008;14: 750-756.
18. Kelly TN, Bazzano L, Fonseca VA, Theti TK, Reynolds K, He J. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2009;151:394-403.
19. Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force). American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus [published correction appears in Endocr Pract. 2008;14:802-803]. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1):1-68

Χρήστος Σπ. Ζούπας
Ειδικός Παθολόγος- Διαβητολόγος

Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2
Σύγχρονες Θεραπευτικές Εξελίξεις
Ο Ρόλος της Ινσουλίνης


Τα τελευταία χρόνια, χάρις στη καλύτερη κατανόηση του παθοφυσιολογικού μηχανισμού του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 και την ανακάλυψη νέων θεραπευτικών μέσων, για την καθυστέρηση της εξέλιξης και την ιδανικότερη ρύθμιση του, έχει επιτευχθεί μεγάλη βελτίωση στην ποιότητα και τη διάρκεια  ζωής των ασθενών με  Σ Δ τύπου 2.
Παρά τη μεγάλη, όμως, πρόοδο που συντελέσθηκε στην αντιμετώπιση του Σ Δ τύπου 2, η ολοκληρωμένη και ιδανική αντιμετώπιση του προβλήματος εξακολουθεί και παραμένει  ανεπαρκής.
Αυτό οφείλεται αφ’ ενός  στην πολυπλοκότητα του παθοφυσιολογικού μηχανισμού της νόσου, που απαιτεί τη χρησιμοποίηση πολλών φαρμάκων για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου και αφ’ ετέρου στην αποτυχία της οποιαδήποτε φαρμακευτικής αγωγής σε βάθος χρόνου, αφού κάθε 3-5 χρόνια χρειάζεται αναπροσαρμογή στη θεραπεία των διαβητικών με Σ Δ τύπου 2, με αποτέλεσμα ο στόχος της Γλυκοζυλιωμένης Αιμοσφαιρίνης <6,5-7%, που αποτελεί το όριο προστασίας από τις χρόνιες επιπλοκές, να επιτυγχάνεται μόνο από το 15-20% των ασθενών! 
 Σήμερα έχουμε στη διάθεσή μας αρκετές κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν με εντυπωσιακά αποτελέσματα στη θεραπεία του Σ Δ τύπου 2. Πρόσφατα  προστέθηκαν και καινούργια, πολλά υποσχόμενα  αντιδιαβητικά φάρμακα που φαίνεται, ότι θα αλλάξουν προς το καλλίτερο την  θεραπευτική αντιμετώπιση του Σ Δ τύπου 2 και όχι μόνο.
Επίσης η απόσυρση από την αγορά μιας πολλά υποσχόμενης πρωτοποριακής μεθόδου χορηγήσεως Ινσουλίνης όπως ήταν η Εισπνεόμενη Ινσουλίνη EXUBERΑ της εταιρείας PFIZER, δεν άλλαξε ουσιαστικά τη δυνατότητα της ιδανικής ρύθμισης του σακχάρου.
Οι καινούργιες Ινσουλίνες, μόνες ή σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία, που ταιριάζουν περισσότερο στη φυσιολογία του ανθρώπινου οργανισμού και ελαχιστοποιούν τις Υπογλυκαιμίες, προσφέρουν μία εντυπωσιακή ποικιλία θεραπευτικών επιλογών, στο σύγχρονο θεραπευτή ιατρό .
Οι κατηγορίες αυτές των φαρμάκων είναι:

    1. Ινσουλίνες
    2. Σουλφονυλουρίες
    3. Διγουανίδες
    4. Αναστολείς της Γλυκοσιδάσης
    5. Θειαζολιδινεδιόνες
    6. Μεγλιτινίδες
    7. Ινκρετίνες,(Ινκρετινο-μιμητικά» των Υποδοχέων GLP-1- Αναστολείς του DPP-IV).
    8.Αντιορεξιογόνα-Απισχναντικά.

Η επιλογή της καλλίτερης και αποτελεσματικότερης θεραπείας για την αντιμετώπιση της Υπεργλυκαιμίας στο Σ Δ τύπου 2, παρ’ ότι βασίζεται σε επιστημονικά δεδομένα παραμένει σ’ ένα μεγάλο ποσοστό «τέχνη» και «ταλέντο».  Αν και σε ορισμένες περιπτώσεις η επιλογή της φαρμακευτικής αγωγής είναι σχετικά απλή, στην πλειονότητα των περιπτώσεων η απόφαση είναι δύσκολη και δεν οδηγεί πάντα στο επιθυμητό αποτέλεσμα.
Για την επιλογή της σωστής φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να ληφθούν υπ’ όψιν διάφοροι παράγοντες όπως, η διάρκεια του διαβήτη, η ηλικία και το βάρος του ασθενούς, η παρουσία ή μη υπολειμματικής έκκρισης Ινσουλίνης, ο βαθμός της υπεργλυκαιμίας και τα επίπεδα στα οποία θέλουμε να ρυθμίσουμε το σάκχαρό του, η ταχύτητα και ο τρόπος δράσεως του φαρμάκου, ο βαθμός συνεργασιμότητας του ασθενούς, η  επίδραση των φαρμάκων στα λιπίδια, οι αντενδείξεις και οι παρενέργειές τους.
Θα προσπαθήσουμε εν συντομία να παρουσιάσουμε όλες τις ανωτέρω κατηγορίες φαρμάκων και θα αναφερθούμε στον τρόπο δράσεώς τους, την αποτελεσματικότητά τους, ως μονοθεραπείες ή σε συνδυασμό με άλλες κατηγορίες αντιδιαβητικών δισκίων, στην επίδρασή τους στο μεταβολισμό των λιπιδίων και στις συνηθέστερες παρενέργειες και αντενδείξεις τους.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ
Η Ινσουλίνη από της ανακαλύψεώς της το 1922 και εντεύθεν έχει χρησιμοποιηθεί ευρύτατα ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία από τα τέλη της δεκαετίας του 1950.  Σήμερα υπολογίζεται ότι μόνο το ένα τρίτο των διαβητικών τύπου 2 βρίσκεται σε θεραπεία με Ινσουλίνη και ένα επιπλέον 15% σε συνδυασμό Ινσουλίνης και αντιδιαβητικών δισκίων.
 Η περίφημη Βρετανική προοπτική μελέτη UKPDS που αφορά τον Σ Δ τύπου 2, απέδειξε ότι μετά το πρώτο χρόνο θεραπείας, η ρύθμιση του σακχάρου με οποιαδήποτε θεραπευτική αγωγή και αν ακολουθήσουμε, έχει μία προοδευτικά επιδεινούμενη πορεία, η οποία οφείλεται κατά κύριο λόγο στην έκπτωση της λειτουργίας των β-κυττάρων, με αποτέλεσμα κάθε ασθενής με Σ Δ τύπου 2, να χρειάζεται μία προοδευτική αναπροσαρμογή της θεραπευτικής του αγωγής, κάθε 2-5 χρόνια.
 Η σημαντικότερη όμως διαπίστωση της μελέτης είναι, η ανάγκη  έναρξης Ινσουλινοθεραπείας πολύ πιο γρήγορα απ ’ότι συνηθίζεται μέχρι σήμερα.  
Το πρόβλημα όμως είναι, ότι στη καθημερινή κλινική πράξη διαπιστώνει κανείς ότι τα άτομα με Σ Δ τύπου 2  στη μεγάλη τους πλειοψηφία (80%!), είναι αρρύθμιστα ακόμη και μετά την έναρξη θεραπείας με Ινσουλίνη!
Η πρόσφατη κυκλοφορία μίας σειράς καινούργιων Ινσουλινών, όπως η LANTUS και η LEVEMIR, οι μοναδικές βραδείας, σταθερής  και 24ωρου δράσεως Ινσουλίνες, η NOVORAPID και η APIDRA, μαζί με την πρωτοπόρο του είδους HUMALOG,  οι υπερταχείας δράσεως Ινσουλίνες που μπορούν να χορηγηθούν 5-10 λεπτά πριν ή μετά τα κύρια γεύματα και είναι συνολικής διάρκειας 4 ωρών , οι οποίες καλύπτουν πολύ καλύτερα τις μεταγευματικές υπεργλυκαιμίες , η NOVOMIX 30, η HUMALOG Mix 25/75 και HUMALOG Mix 50/50, οι  μοναδικές μέσης διάρκειας Ινσουλίνες ,με μίγμα υπερταχείας και μέσης διάρκειας δράσεως Ινσουλίνες, οι οποίες μάλιστα κυκλοφορούν σε πρακτικά, εύχρηστα και απλοποιημένα «στυλό», χωρίς να χρειάζονται ψυγεία ή πάγους για τη μεταφορά τους, δημιουργούν νέες προοπτικές για την καλύτερη και ιδανικότερη ρύθμιση των διαβητικών.
Η σύγχρονη Ινσουλινοθεραπεία τόσο με τις βασικές Ινσουλίνες (Lantus-Levemir), όσο και με τις υπερταχείας δράσεως Ινσουλίνες (Humalog-Novorapid-Apidra), φαίνεται ότι προσφέρουν βελτιωμένη ρύθμιση του σακχάρου, τόσο στα εντατικοποιημένα σχήματα στον Σ Δ τύπου 1, όσο και στο συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία και μία ένεση βασικής Ινσουλίνης προ ύπνου ή το πρωί ,στο Σ Δ τύπου 2.
Έχουν μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμιών, ιδιαίτερα τη νύχτα και μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους, τόσο στο Σ Δ τύπου 1, όσο και στο Σ Δ τύπου 2, σε σύγκριση με την Ινσουλίνη NPH και τέλος φαίνεται ότι έχουν πιο σταθερό και προβλέψιμο τρόπο δράσεως, ώστε να βελτιώνουν την ποιότητα ζωής των διαβητικών και να αποφεύγονται οι απρόβλεπτες και μεγάλες διακυμάνσεις του σακχάρου. 
Αυτό όμως που αποτέλεσε πραγματική επανάσταση στο τομέα της Ινσουλινοθεραπείας , ήταν η έγκριση από το FDA  των ΗΠΑ και το Medical Εvaluation Αgency, (MEA) της Ευρώπης,  της εισπνεόμενης Ινσουλίνης EXUBERA της εταιρείας Pfizer, που αποτελεί την πρώτη – μη ενέσιμη- Ινσουλίνη που κυκλοφόρησε στην αγορά, μετά από 85 περίπου χρόνια, για χορήγηση και στους δύο τύπους Σακχαρώδη Διαβήτη!
 Η χαρά, ομως, για ορισμένους που φοβόντουσαν τις ενέσεις  δεν κράτησε πολύ ,αφού σε σύντομο σχετικά διάστημα αποσύρθηκε απο την αγορά για λόγους οικονομικούς, αφού δεν έτυχε της αναμενόμενης αποδοχής απο τους ιατρούς και τους ασθενείς τους. Το πιθανότερο όμως, κατά τη γνώμη μου, είναι η εμφάνιση των πρώτων κρουσμάτων καρκίνου στο πνεύμονα, σε πρώην καπνιστές διαβητικούς, που ηταν σε θεραπεία με εισπνεόμενη Ινσουλίνη για μεγάλο σχετικά χρονικό διάστημα!
Η ανωτέρω απόφαση της εταιρείας Pfizer οδήγησε και τις άλλες εταιρείες πααραγωγής Ινσουλίνης ,σε διακοπή των ερευνητικών τους προγραμμάτων σχετικά με την εισπνεόμενη Ινσουλίνη!
Σήμερα η Ινσουλινοθεραπεία στον Σ Δ τύπου 2 και στους ηλικιωμένους ασθενείς παραμένει η τελευταία επιλογή και αφού αποτύχουν τα αντιδιαβητικά δισκία στη μεγίστη τους δοσολογία. Αποτέλεσμα αυτής της νοοτροπίας και του φόβου των ενέσεων,είναι να παρουσιάζονται σοβαρά προβλήματα και επιπλοκές που οδηγούν σε αναπηρία ή αδυναμία να έχει κανείς μια στοιχειώδη ποιότητα ζωής.
Η καινούργια αντίληψη και φιλοσοφία, επιστημονικά τεκμηριωμένη ,ότι όσο πιο γρήγορα αρχίζει Ινσουλίνη ένας διαβητικός με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2, τόσο καλύτερα και περισσότερα χρόνια ζει, πρέπει να γίνει κτήμα και γνώση κάθε ειδικού που ασχολείται με το Σ Δ και το μήνυμα να περάσει σε κάθε διαβητικό. Οι καινούργιες Ινσουλίνες προσφέρουν μία πλούσια και ασφαλή γκάμα, στο σύγχρονο θεραπευτή ιατρό, για την ιδανική ρύθμιση του σακχάρου τόσο στο ΣΔ τύπου 1 οσο και στον ΣΔ τύπου 2 και την αποφυγή των δυσάρεστων επιπλοκών του.
Ιδιαίτερα σε άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη και Έμφραγμα του Μυοκαρδίου, επιστημονικές μελέτες απέδειξαν ,ότι αυτοί που έκαναν εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία, έζησαν περισσότερα και καλύτερα χρόνια, από αυτούς που δεν έκαναν συστηματική Ινσουλινοθεραπεία! (DIGAMI Study, BMJ, 314: 1512-1515,1997) .
Επίσης τα τελευταία χρόνια έχουμε διαπιστώσει, ότι ένα ποσοστό 5-10% ενηλίκων διαβητικών οι οποίοι φαίνονται, ότι έχουν Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2, στη πραγματικότητα είναι μια προοδευτικά εξελισσόμενη μορφή Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1, γνωστή ως LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults).
 Tα άτομα αυτά τείνουν να είναι πιο νεαρά και πιο αδύνατα από τις κλασσικές περιπτώσεις διαβητικών με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2, έχουν θετικά αντι-GAD αντισώματα, είναι κυρίως Λευκοί ή Ασιάτες και έχουν ανάγκη Ινσουλινοθεραπείας από την αρχή ή τα πρώτα 5-6 χρόνια από τη διάγνωση τους.  

Βιβλιογραφία
    1.    DeWitt DE,Dugdate DC: Using Insulin strategies in yhe outpatient treatment of diabetes mellitus:clinical applications.JAMA 289:2265-2269,2003.
    2.    DeWitt DE,Hirsch IB: Outpatient insulin treatment in type 1 and type 2 diabetes mellitus:scientific review. JAMA,289:2254-2264,2003
    3.    Gerich JE: Novel Insulins: expanding options in Diabetes management. Am J Med 2002, 113,308-316.
    4.    Hermansen K et. al. A 26-week randomized parallel, treat -to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin naive people with type 2 diabetes. Diabetew Care 2006;29: 1269-1274
    5.    Hermansen K et.al. Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia 2004:47:622-629
    6.    Inzucchi SE: Oral Antihyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes: Scientific Review. JAMA 2002,287,360-372.
    7.    Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care, 2005,28,1083-1091.
    8.    Lebovitz HE: Oral antidiabetic agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds.Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004.
    9.    Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR for the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Glycemic Control with Diet, Sulfonylurea, Metformin or Insulin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Progressive Requirement for Multiple Therapies (UKPDS 49). JAMA 1999, 281,2005-2012
    10.    UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998,352,854-865
    11.    UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352,837-853.
    12.    Yanovski SZ, Yanovski JA: Drug Obesity. N Engl J Med 2002, 346,591-602

Ινκρετίνες-Πολλαπλά οφέλη για τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Νικόλαος Τεντολούρης
Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Α. Λαϊκό 

Το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (GLP-1) και το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη πολυπεπτίδιο απελευθέρωσης ινσουλίνης (GIP) είναι ινκρετίνες που παράγονται από τον εντερικό βλεννογόνο, επάγουν την απελευθέρωση ινσουλίνης και καταστέλλουν  την έκκριση γλυκαγόνης από το πάγκρεας, καθυστερούν τη γαστρική κένωση και προκαλούν γρήγορα κορεσμό μετά τη λήψη τροφής.  Επιπλέον το  GLP-1 αναστέλλει την in vitro απόπτωση των  β–κυττάρων του παγκρέατος. Μελέτες σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη έδειξαν ότι το GLP-1 προκαλεί μείωση των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος μέσω της αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης. Καθώς το GLP-1 καταβολίζεται γρήγορα in vivo από το ένζυμο διπεπτιδυλ-πεπτιδάση 4 (DPP-4)  δεν προσφέρεται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη. Για το λόγο αυτό οι προσπάθειες έχουν στραφεί στην παρασκευή μιμητικών του GLP-1 μακράς διάρκειας δράσης καθώς και αναστολέων της DPP-4.   Οι κλινικές μελέτες με τα μιμητικά των ινκρετινών έδειξαν μείωση των επιπέδων τόσο της γλυκόζης νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης,  καθώς και της HbA1c, που συνοδεύτηκαν από απώλεια σωματικού βάρους. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ναυτία και πιο σπάνια ο έμετος.  Όμοια, οι αναστολείς της διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης 4 (βιλδαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη και σαξαγλιπτίνη) παρέχουν τη δυνατότητα επαρκούς έλεγχου των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος μέσω αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης και καταστολής της παραγωγής γλυκαγόνης από το πάγκρεας και συνεπώς μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Οι αναστολείς της DPP-4 μειώνουν τη HbA1c χωρίς να προκαλούν σοβαρές υπογλυκαιμίες και χωρίς να επηρεάζουν το σωματικό βάρος των ασθενών. Σύμφωνα με τις υπάρχουσες in vitro μελέτες και μελέτες σε πειραματόζωα, οι αναστολείς της DPP-4 επάγουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των β-κυττάρων του παγκρέατος. Ωστόσο, απαιτούνται μακράς διάρκειας μελέτες προκειμένου να καθοριστεί ο ακριβής ρόλος των ινκρετινών και των αναστολών της DPP-4 στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη.
Είναι γνωστό ότι η έκκριση της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος εξαρτάται από τις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνουν στο πλάσμα τα διάφορα συστατικά της τροφής (σάκχαρα, αμινοξέα και λιπαρά οξέα). Ωστόσο, υπάρχουν κλινικές μελέτες που δείχνουν ότι η χορήγηση του ίδιου γλυκαιμικού φορτίου από το στόμα και ενδοφλεβίως προκαλεί διαφορετική απάντηση όσον αφορά την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Συγκεκριμένα η από του στόματος χορήγηση προκαλεί μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση ουσιών ανάλογου γλυκαιμικού φορτίου.1 Το παραπάνω οδήγησε στην υπόθεση ότι η έκκριση ινσουλίνης από τα  β-κύτταρα του παγκρέατος δεν εξαρτάται μόνο από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος αλλά και από πεπτίδια που εκκρίνονται από το έντερο, οδηγώντας στην εισαγωγή του όρου «φαινόμενο ινκρετινών». Πιο συγκεκριμένα ο όρος «φαινόμενο ινκρετινών» αναφέρεται στην ενίσχυση της εξαρτώμενης από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος έκκρισης ινσουλίνης με τη δράση πεπτιδίων που εκκρίνονται από το έντερο παρουσία γλυκόζης, τα οποία ονομάζονται ινκρετίνες. Η πρώτη παρατήρηση της επίδρασης του «φαινομένου των ινκρετινών» έγινε το 1902, ενώ το 1932 δόθηκε ο πρώτος ορισμός των ινκρετινών.
Στον άνθρωπο έχουν απομονωθεί δύο ορμόνες που θεωρούνται υπεύθυνες για το 80% του «φαινομένου των ινκρετινών», το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη πολυπεπτίδιο απελευθέρωσης ινσουλίνης (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) και το προσομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 (Glucagon-like peptide 1, GLP-1). Και τα δύο πεπτίδια εκκρίνονται από το έντερο ως απάντηση στην πρόσληψη τροφής και επάγουν την εξαρτώμενη από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος έκκριση ινσουλίνης από το β-κύτταρο του παγκρέατος. Το GLP-1 ανακαλύφθηκε το 1985, αποτελείται από 30 αμινοξέα και είναι προϊόν της μετατροπής της προγλυκαγόνης (μιας ορμόνης αποτελούμενης από 160 αμινοξέα) σε γλυκαγόνη.
Παρά το γεγονός ότι τα  L κύτταρα που παράγουν το GLP-1 βρίσκονται στα κατώτερα τμήματα του παχέος εντέρου, έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα του αυξάνονται λίγα μόλις λεπτά μετά την είσοδο της τροφής στον πεπτικό σωλήνα. Πιο συγκεκριμένα, η έκκριση του  GLP-1 από τα L κύτταρα παρουσιάζει δυο φάσεις, η πρώτη ξεκινάει λίγα μόλις λεπτά μετά την πρόσληψη της τροφής και διαρκεί 30-60 min και η δεύτερη φάση χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη έκκριση του GLP-1 διάρκειας 60-120 min. Από τα παραπάνω φαίνεται ότι η πρώτη φάση έκκρισης του GLP-1  είναι το αποτέλεσμα της επίδρασης νευροενδοκρινικών παραγόντων που εκκρίνονται με την είσοδο της τροφής στο πεπτικό σύστημα ενώ η δεύτερη είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης της τροφής με τα L κύτταρα του παχέος εντέρου.
Σε κατάσταση νηστείας, τα επίπεδα πλάσματος των GIP και  GLP-1 είναι χαμηλά. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις τους αυξάνονται γρήγορα μετά την πρόσληψη γεύματος. Έχει βρεθεί ότι σε άτομα με φυσιολογικό σωματικό βάρος στη φάση νηστείας οι συγκεντρώσεις του GLP-1 είναι 5-10 pm/l και αυξάνονται στα 25 pm/l μετά τη λήψη γεύματος. Η μεταγευματική αυτή αύξηση του GLP-1 αποτελεί τον κυριότερο ρυθμιστή της έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος.
Και τα δύο πεπτίδια με την είσοδο τους στην κυκλοφορία αποδομούνται πολύ γρήγορα από το ένζυμο διπεπτιδυλ-πεπτιδάση 4 (dipeptidyl peptidase 4, DPP-4) με αποτέλεσμα ο χρόνος ημίσειας ζωής τους να είναι ιδιαίτερα μικρός (5-7 min για το GIP και 1-2 min για το GLP-1). το ένζυμο DPP-4, ανακαλύφθηκε το 1995, εντοπίζεται στη ψυκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου καθώς και στο νεφρικού βλεννογόνο, στο ενδοθήλιο των τριχοειδών, καθώς και σε διαλυτή μορφή στην κυκλοφορία. Μετά την ταχεία αποδόμηση τους από την DPP-4, οι μεταβολίτες των  GIP και GLP-1 αποβάλλονται μέσω των νεφρών.
Η δράση των GIP και  GLP-1 εκδηλώνεται μέσω της σύνδεση τους με ειδικούς υποδοχείς.  Οι υποδοχείς του GIP εκφράζονται στα κύτταρα του παγκρέατος, του εντέρου, του λιπώδους ιστού, της καρδιάς καθώς και σε περιοχές του εγκεφάλου. Οι υποδοχείς του GLP-1 εκφράζονται στα κύτταρα του γαστρεντερικού συστήματος, του παγκρέατος (α- και β-κύτταρα),  των πνευμόνων, της καρδιάς και περιοχών του εγκεφάλου.
Το GLP-1, όπως αναφέρθηκε,  είναι μια ινκρετίνη με δράσεις σε πολλά μέρη του σώματος. Οι κυριότερες δράσεις του GLP-1 είναι οι εξής:
α)  Το GLP-1 επάγει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος. Μελέτη σε knockout ποντίκια με έλλειψη του GLP-1 έδειξε ότι αυτά παρουσιάζουν υψηλές τιμές γλυκόζης νηστείας και μείωση της ικανότητας έκκρισης ινσουλίνης μετά από τη λήψη τροφής.
β) Είναι ιδιαίτερα σημαντικό ότι εξαρτώμενη από τα επίπεδα του GLP-1 έκκριση ινσουλίνης  παύει να υπάρχει για επίπεδα γλυκόζης πλάσματος <80 mgl/dl, παρέχοντας προστασία έναντι της εμφάνισης υπογλυκαιμιών.
γ) Έχει βρεθεί ότι το GLP-1 επάγει την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν την ινσουλίνη και, επιπλέον,  επάγει την έκκριση σωματοστατίνης ανεξάρτητα από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος.
 δ) Το GLP-1 καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος κατά τρόπο που εξαρτάται από τα επίπεδα γλυκόζη πλάσματος και συνεπώς δεν επηρεάζει το αντιρροπιστικό και προστατευτικό ρόλο της ορμόνης στην υπογλυκαιμία.
ε) Το GLP-1 προκαλεί μείωση της κινητικότητας του στομάχου. Η χορήγηση του GLP-1 σε υγιή άτομα προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του ρυθμού της γαστρικής κένωσης και της απορρόφησης των συστατικών της τροφής, με αποτέλεσμα τη μείωση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης πλάσματος και συνεπώς και των αναγκών σε ινσουλίνη. Η δράση αυτή του GLP-1 είναι ιδιαίτερα σημαντική σε παθολογικές καταστάσεις, όπως είναι ο ΣΔτ2, όπου η μείωση του ρυθμού γαστρικής κένωσης ενδέχεται να έχει ευνοϊκά αποτελέσματα στα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος.
στ) Το GLP-1 μειώνει την πρόσληψη θερμίδων και προκαλεί γρήγορο κορεσμό. Σε υγιή άτομα η ενδοφλέβιος χορήγηση GLP-1 προκάλεσε την αύξηση του αισθήματος κορεσμού και τη μείωση της πρόσληψης τροφής. Σε ασθενείς με ΣΔτ2 η χορήγηση για 6 εβδομάδες του  GLP-1 προκάλεσε μείωση της πρόσληψης τροφής με συνακόλουθη μείωση του σωματικού βάρους. Αποτελέσματα μελετών δείχνουν αυξημένη μεταγευματική απόκριση του πεπτιδίου μετά από γαστρική παράκαμψη, η οποία μάλιστα σχετιζόταν με ενίσχυση του αισθήματος κορεσμού.
η) Μια άλλη σημαντική ιδιότητα του GLP-1 είναι η αύξηση της μάζας των β- κυττάρων του παγκρέατος. Μία μελέτη έδειξε ότι θεραπεία διάρκειας 10 ημερών σε αρουραίους που είχαν υποστεί υφολική (κατά 90%) παγκρεατεκτομή με το μιμητικό του GLP-1 exendin-4  προκάλεσε αύξηση της μάζας των β-κυττάρων κατά 40%.
ζ) Έχει βρεθεί ότι το GLP-1 ελέγχει τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων που ευθύνονται για τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των β-κυττάρων του παγκρέατος και καταστέλλουν την απόπτωση τους καθώς και γονιδίων που ρυθμίζουν την μεταγραφή του υποδοχέα GLUT-1. Οι ιδιότητες αυτές του GLP-1 το καθιστούν ιδιαίτερα χρήσιμο στη διατήρηση της μάζας των β-κυττάρων σε ασθενείς με ΣΔτ2.
η) Η χορήγηση του  GLP-1 οδηγεί σε ενεργοποίηση νευρώνων του στελέχους, γεγονός που δείχνει ότι η  ανορεξιογόνος δράση του πεπτιδίου ασκείται μέσω του στελέχους. Αντίθετα, η δράση της οξυντομοντουλίνης θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από την ενεργοποίηση νευρώνων του τοξοειδούς πυρήνα.
Στους ασθενείς με ΣΔτ2 τα επίπεδα του GIP  είναι φυσιολογικά ή οριακά αυξημένα τόσο στη φάση νηστείας όσο και μεταγευματικά. Ωστόσο, στα άτομα αυτά το GIP έχει χάσει την ικανότητα του να προκαλεί αύξηση της ινσουλίνης μετά τα γεύματα. Αντίθετα με το GIP, τα επίπεδα του  GLP-1 στους ασθενείς με ΣΔτ2 καθώς και στα άτομα με διαταραχή της ανοχής γλυκόζης και κακοήθη παχυσαρκία είναι μειωμένα. Σε αντίθεση με το GIP, το GLP-1 διατηρεί την ικανότητα του να προκαλεί έκκριση ινσουλίνης και να αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από το πάγκρεας.
Σε μία μελέτη σε ασθενείς με ΣΔτ2 και υψηλά επίπεδα γλυκόζης νηστείας, που βρίσκονταν σε θεραπεία με σουλφονυλουρίες, βρέθηκε ότι η υποδόρια χορήγηση του GLP-1 για 4 ώρες προκάλεσε σημαντική μείωση των τιμών της γλυκόζης. Σε μία άλλη μελέτη, η συνεχής υποδόρια χορήγηση του GLP-1 για 6 εβδομάδες σε άτομα με ΣΔτ2 προκάλεσε σημαντική βελτίωση του γλυκαιμικού τους ελέγχου  (μείωση της HbA1c κατά 1,3%). Επιπλέον, στα άτομα αυτά παρατηρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους κατά 2 Kg περίπου.
Σε άτομα με πρόσφατα διαγνωσμένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) έχει βρεθεί ότι η ενδοφλέβια χορήγηση του  GLP-1 προκαλεί μείωση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης. Το παραπάνω αποτέλεσμα συνδυάστηκε με μείωση των επιπέδων της γλυκαγόνης πλάσματος καθώς και με επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης με συνακόλουθη μείωση του ρυθμού  απορρόφησης των τροφών.
Το GLP-1 δεν μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα καθώς καταβολίζεται γρήγορα από το γαστρικό οξύ. Συνεπώς, για να επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα GLP-1 απαιτείται η υποδόρια ή η ενδοφλέβια χορήγηση του. Αλλά και αυτή η οδός χορήγησης παρουσιάζει το μεγάλο μειονέκτημα του γρήγορου καταβολισμού του GLP-1 από το ένζυμο DPP-4. Τα παραπάνω έχουν οδηγήσει στην αναζήτηση μορίων που να είναι ανθεκτικά στην δυσμενή επίδραση του ενζύμου DPP-4.  Ένα πεπτίδιο με την ιδιότητα αυτή είναι η εξενατίδη (exenatide). Εκτός από την εξενατίδη γίνονται προσπάθειες για την παρασκευή και άλλων συνθετικών μιμητικών του GLP-1 με κυριότερους εκπροσώπους τη Liraglutide και το CJC-1131, για τα οποία όμως δεν έχουν ολοκληρωθεί ακόμα οι κλινικές μελέτες.
Η εξενατίδη προέρχεται από το exendin-4, ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 39 αμινοξέα που έχει απομονωθεί από τους σιελογόνους αδένες της σαύρας Heloderma suspectum και έχει την ικανότητα να ενεργοποιεί τον υποδοχέα του GLP-1 στα β-κύτταρα του παγκρέατος. Η εξενατίδη παρουσιάζει αναλογία με το GLP-1 κατά 53%, έχει παρόμοιες ιδιότητες ως προς τη ρύθμιση της γλυκόζης πλάσματος και το κυριότερο είναι ανθεκτική στον καταβολισμό από το ένζυμο DPP-4 με αποτέλεσμα να έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εξενατίδης είναι 2-4 ώρες σε αντίθεση με το GLP-1 που έχει χρόνο ημίσειας ζωής μόνο 1-2 min, επιτρέποντας την επίτευξη θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα με δύο ή τρεις δόσεις του φαρμάκου ημερησίως. Οι ιδιότητες της αυτές την καθιστούν πολύτιμη στη θεραπεία των ατόμων με ΣΔ .
Αρκετές μελέτες σε άτομα με ΣΔτ2 έδειξαν ότι η εξενατίδη προκαλεί την απελευθέρωση ινσουλίνης μόνο σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας χωρίς να προκαλεί καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης σε συνθήκες υπογλυκαιμίας. Σε μια μελέτη όπου συγκρίθηκε η δράση της εξενατίδης με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΣΔτ2 βρέθηκε ότι η εξενατίδη προκάλεσε βελτίωση της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης, που σε συνδυασμό με την αντίσταση στην ινσουλίνη, αποτελούν τις κυριότερες αιτίες εμφάνισης ΣΔ. Τα αποτελέσματα  μιας άλλης κλινικής μελέτης επιβεβαίωσαν το εύρημα αυτό και επιπλέον έδειξαν ότι η εξενατίδη προκαλεί και βελτίωση της εκκριτικής ικανότητας του β-κυττάρου.
Η εξενατίδη προκαλεί καθυστέρηση του ρυθμού κένωσης του στομάχου  και στα άτομα με ΣΔτ2 γεγονός που ενδέχεται να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στους ασθενείς αυτούς παρέχοντας καλύτερο μεταγευματικό έλεγχο των επιπέδων γλυκόζης αίματος. Το παραπάνω πιθανά να συνεισφέρει στην πρώιμη εμφάνιση του αισθήματος κορεσμού και συνεπώς να μειώνει την συνολικά προσλαμβανόμενη τροφή. Μελέτες σε πειραματόζωα και ανθρώπους έδειξαν ότι η εξενατίδη εκτός από τη μείωση της προσλαμβανόμενης τροφής προκαλεί απώλεια σωματικού βάρους και μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η απώλεια βάρους που παρατηρήθηκε στις μελέτες αυτές δεν συσχετιζόταν με την εμφάνιση ναυτίας που αποτελεί μια από τις κυριότερες παρενέργειες του φαρμάκου.
Σε ασθενείς με ΣΔτ2 η χορήγηση εξενατίδης προκάλεσε αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης, μείωση της παραγωγής γλυκαγόνης από το πάγκρεας και καθυστέρησε το ρυθμό κένωσης του στομάχου, μειώνοντας τις μεταγευματικές τιμές  αλλά τις τιμές γλυκόζης νηστείας. Επίσης, η θεραπεία με εξενατίδη, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία, προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της HbA1c κατά 0,7-1,1% που συνοδεύτηκε από σημαντική μείωση του σωματικού βάρους των ασθενών (1,5-3,0 Kg).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η εξενατίδη δεν αντικαθιστά την ινσουλίνη. Καθώς το φάρμακο αποβάλλεται κατά 10% από τους νεφρούς δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο  δεν υπάρχουν ακόμα ολοκληρωμένες μελέτες που να δείχνουν ότι το φάρμακο δεν μπορεί να χορηγηθεί. Επίσης, δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην περίοδο της εγκυμοσύνης καθώς και στη διάρκεια του θηλασμού καθώς δεν έχουν ολοκληρωθεί ακόμα οι μελέτες σχετικά με τη ασφάλεια του φαρμάκου στις δύο αυτές καταστάσεις.
Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου είναι η ναυτία, η εμφάνιση της οποίας εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση και δεν αποτελεί λόγο διακοπής της χορήγησης του φαρμάκου καθώς υποχωρεί σταδιακά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Η λιραγλουτίδη είναι ένα μιμητικό του GLP-1 μερικώς ανθεκτικό στη δράση της  DPP-4, με χρόνο ημίσειας ζωής 10-14 ώρες. Στον άνθρωπο χορηγείται υποδορίως μια φορά την ημέρα. Οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η λιραγλουτίδη προκαλεί μείωση της γλυκόζης νηστείας, της μεταγευματικής γλυκόζης καθώς και της HbA1c κατά 1,75%. Επίσης, προκαλεί μικρή αλλά στατιστικά σημαντική απώλεια σωματικού βάρους. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν οι ναυτία, οι εμετοί και η διάρροια που όμως χαρακτηρίστηκαν ως ήπιες, παροδικές και δεν οδήγησαν στη διακοπή της χορήγησης του. Οι μέχρι τώρα μελέτες δεν έχουν δείξει ότι η χορήγηση της λιραγλουτίδης μπορεί να προκαλέσει το σχηματισμό αντισωμάτων.
Η DPP-4, όπως αναφέρθηκε ήδη, είναι υπεύθυνη για την ταχεία αποδόμηση των GIP και GLP-1. Η DPP-4 είναι μια πεπτιδάση αποτελούμενη από 766 αμινοξέα με κατανομή σε πολλούς ιστούς. Ένα από τα βασικότερα πλεονεκτήματα των αναστολέων της DPP-4 είναι ότι καθώς είναι μόρια μικρού μοριακού βάρους είναι δυνατόν να χορηγηθούν με τη μορφή δισκίων, συμβάλλοντας στη καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου. Στους αναστολείς της  DPP-4 περιλαμβάνονται τα βιλδαγλιπτίνη (Vildagliptin), σαξαγλιπτίνη (Saxagliptin) και σιταγλιπτίνη (Sitagliptin). Τα αποτελέσματα της χορήγησης  αυτών των φαρμάκων έδειξαν μείωση της γλυκόζης νηστείας, της μεταγευματικής γλυκόζης καθώς και βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Επίσης, βρέθηκε μείωση των τιμών της γλυκαγόνης και ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος. Η μείωση της HbA1c ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που είχαν κακή γλυκαιμική ρύθμιση δείχνοντας ότι η δράση του φαρμάκου ελαττώνεται όταν τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος προσεγγίζουν τις φυσιολογικές τιμές.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής των αναστολέων της DPP-4 κυμαίνεται από 8 έως 14 ώρες επιτρέποντας τη χορήγηση τους μια ή δύο φορές ημερησίως αν και ενδέχεται να έχουν καλύτερο γλυκαιμικό αποτέλεσμα εάν χορηγηθούν δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται μείωση της ημερήσιας δόσης. Σε μικρού βαθμού ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια δεν απαιτείται τροποποίηση των δόσεων των αναστολέων της  DPP-4.
Καθώς η δράση του GLP-1 εξαρτάται από τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος η πιθανότητα εμφάνισης υπογλυκαιμιών σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της   DPP-4 είναι μικρή.  Σε αντίθεση με τα μιμητικά του GLP-1 οι αναστολείς της DPP-4 δεν προκαλούν ναυτία ή εμετό ή άλλα ενοχλήματα από το γαστρεντερικό σύστημα. Ως ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κεφαλαλγία, κνησμός λαρυγγίτιδα, που ωστόσο ήταν παροδικές και δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρμάκου. Επίσης, έχουν αναφερθεί επιδείνωση προϋπάρχουσας αρτηριακής υπέρτασης,  λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και μέτριου βαθμού περιφερικό οίδημα όταν το φάρμακο χορηγήθηκε σε συνδυασμό με μετφορμίνη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1.    UNGER RH, EISENTRAUT AM. Entero-insular axis. Arch Intern Med 1969, 124: 261-266
2.    FEHMANN HC, GOKE R, GOKE B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide 1 and glucose dependent insulin releasing polypeptide. Endocrine Rev 1995, 16: 390-410
3.    YIP RGC AND WOLFE MM. GIP biology and fat metabolism. Life Sciences 2000, 66: 91-103
4.    DRUCKER DJ. Minireview: the glucagon-like peptides. Endocrinology 2001, 142: 521-527
5.    ORSKOV C, WETTERGREN A, HOLST JJ. Secretion of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide correlates with insulin secretion in normal man throughout the day. Scand J Gastroenterol 1996, 31: 665-670
6.    NAUCK MA, NIEDEREICHHOLTZ U, ETTLER R, HOLST JJ, ORSKOV C, SCHMEIGEL WH. Inhibition of gastric emptying by physiological and pharmacological doses of exogenous glucagon-like peptide -1 (GLP-1) outweighs insulinotropic effects in healthy normoglycemic volunteers. Am J Physiol 1997, 273: E981-E988
7.    ZANDER M, MADSBAD S, MADSEN JL, HOLST JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002, 359: 824-830
8.    TOFT-NIELSEN MB, DAMHOLT MB, MADSBAD S, HILSTED LM, HUGHES TE, MICHELSEN BK, HOLST JJ. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 3717-3723
9.    NAUCK MA, KLEINE N, ORSKOV C, HOLST JJ, WILLMS B, CREUTZFELDT W. ormalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993, 36: 741-744
10.    EGAN JM, CLOCQUET AR, ELAHI D. The insulinotropic effect o f acute exendin 4 administered to humans:Comparison of nondiabetic state to type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 1282-1290
11.    FEHSE F, TRAUTMANN M, HOLST JJ, HALSETH AE, NANAYAKKARA N, NIELSEN LL, FINEMAN MS, KIM DD, NAUCK MA. Exenatide augments first and  second phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 5991- 599Z
12.    KOLTERMAN OG, KIM DD, SHEN L, RUGGLES JA, NIELSEN LL, FINEMAN MS, BARON AD. Pharmacokinetics, pharmacodynam ics, and safety ofexenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am j Health Syst Pharm 2005, 62: 173-181
13.    HEINE RJ, VAN GAAL LF, JOHNS D, MIHM MJ, WIDEL MH, BRODOWS RG; GWAA STUDY GROUP. for the GWAA Study Group. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: A randomized trial. Ann Intern Med 2005, 143: 559-569

Οι μεταβολές του καρδιαγγειακού συστήματος-Σωματόπαυση

Γενοβέφα Κολοβού
Καρδιολόγος – Λιπιδιολόγος
Υπ/ντρια Α’ Καρδιολογικής Κλινικής Ωνάσειου Νοσοκομείου
Υπεύθυνη Ιατρείου Λιπιδίων

H νόσος των στεφανιαίων αγγείων και γενικά οι μεταβολές, που φαίνεται να συνοδεύουν τα καρδιαγγειακά νοσήματα, με περισσότερο γνωστή την αρτηριακή υπέρταση και την αρτηριοσκλήρυνση, είναι συχνές στα ηλικιωμένα άτομα. Σήμερα, τα νοσήματα του καρδιαγγειακού συστήματος θεωρούνται πολυπαραγοντικά και πολλές φορές εμφανίζονται σε νεότερες ηλικίες, ενώ εκδηλώνονται συχνότερα στις μεγαλύτερες ηλικίες. Οι πρώτες μεταβολές στις αρτηρίες των ηλικιωμένων αφορούν το τοίχωμά τους (το πάχος του τοιχώματος των γηρασκόντων αγγείων αυξάνεται). Η πάχυνση οφείλεται κυρίως στην πάχυνση του έσω και του μέσου χιτώνα, με αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου έναντι των διαφόρων αθηρογόνων ουσιών. Επίσης, η λειτουργικότητα του ενδοθηλίου σαν φραγμού για τις πρωτεΐνες της κυκλοφορίας μειώνεται, με συνέπεια να είναι δυνατή η είσοδός τους στο έσω και μέσο χιτώνα και η περαιτέρω επιδείνωση της πάχυνσης του αγγειακού τοιχώματος. Ένας άλλος μηχανισμός που οδηγεί στην πάχυνση του τοιχώματος του αγγείου, με την πάροδο της ηλικίας, είναι η αύξηση του αριθμού των υπενδοθηλιακών κυττάρων, όπως και των λείων μυϊκών κυττάρων και των μονοπυρηνικών κυττάρων.
Επίσης, φαίνεται ότι με την πάροδο της ηλικίας υπάρχει γραμμική απώλεια των καρδιακών κυττάρων (περίπου 38 εκατομμύρια το χρόνο), παρόμοια με εκείνη του εγκεφάλου, του ήπατος και των νεφρών. Τα εναπομένοντα καρδιακά κύτταρα υπερτρέφονται, με αποτέλεσμα την πάχυνση του τοιχώματος των κοιλιών. Εξάλλου, παρατηρείται αύξηση του ινώδη συνδετικού ιστού του υποστρώματος, χωρίς, όμως, νέα-αγγειογένεση. Ωστόσο, αυτή η δυνατότητα υπερτροφίας των μυοκαρδιακών κυττάρων, εξαφανίζεται στην προχωρημένη γήρανση. Αντιθέτως, η συστολική καρδιακή λειτουργία παραμένει σχεδόν ανεπηρέαστη, ενώ η διαστολική λειτουργία μεταβάλλεται.
Επίσης, η πάροδος της ηλικίας συνοδεύεται από μείωση της ινότροπης και χρονότροπης ανταπόκρισης της καρδιάς στις κατεχολαμίνες και το συμπαθητικό νευρικό σύστημα.
Επιπλέον, το καρδιακό έργο, ο καρδιακός όγκος και η μεγίστη ταχύτητα ροής στην αορτή μειώνονται προοδευτικά με τη γήρανση, σε συνθήκες κόπωσης, ενώ παραμένουν ανεπηρέαστα σε κατάσταση ηρεμίας. Ακόμα, οι αντιστάσεις των μεγάλων αγγείων αυξάνονται, επηρεάζοντας, έτσι, το καρδιακό έργο. Αυτός είναι και ο λόγος, για τον οποίο οι ηλικιωμένοι εξαρτώνται περισσότερο από τον κολποκοιλιακό συγχρονισμό και την ταχυκαρδία.
Επιπροσθέτως, η γήρανση σχετίζεται με αύξηση ουσιών, που συμμετέχουν στη φλεγμονή ή/και τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, όπως των προσκολλητικών μορίων, των μεταλλοπρωτεϊνασών και των αυξητικών ουσιών.

Σωματόπαυση

Ελένη Μπιλιανού
Καρδιολόγος
Τζάνειο Νοσοκομείο

Ορίζεται ως σωματόπαυση η φυσιολογική μείωση των επιπέδων πλάσματος της αυξητικής ορμόνης (ΑΟ) κατά την ενήλικο ζωή και πολύ περισσότερο κατά το γήρας
Η εν λόγω μείωση αρχίζει μετά τα 20 έτη ζωής και φθάνει στους υπερήλικες μειώσεις της τάξης του 20% -80% συγκριτικά με τους νέους. Τα υψηλότερα επίπεδα της ΑΟ καταγράφονται κατά τη νεογνική ηλικία καθώς επίσης και κατά την εφηβεία. Αντιθέτως μετά τα 65 έτη ζωής παρατηρούνται τα χαμηλότερα επίπεδα της ΑΟ στο πλάσμα.
Πρόκειται για αναβολική ορμόνη που προκαλεί αύξηση του μυϊκού ιστού και επομένως της δύναμης, αύξηση της οστικής πυκνότητας και της αντοχής στην αερόβια άσκηση. Εξάλλου προκαλεί αύξηση της σύνθεσης των πρωτεϊνών και αύξηση της απελευθέρωσης της γλυκόζης από το ήπαρ. Αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης που επίσης προωθεί τη σύνθεση των πρωτεϊνών και αύξηση στο πλάσμα των επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων (ΕΛΟ).
Είναι σαφές επομένως ότι η ΑΟ έχει το σκοπό να προσφέρει στους ιστούς πρώτη ύλη για ενέργεια (γλυκόζη, ΕΛΟ) αφενός και αφετέρου αύξηση του μυϊκού και του οστέινου ιστού.
Καταστάσεις που ευνοούν την έκκριση της ΑΟ είναι׃

• Υπογλυκαιμία, νηστεία 
• Μυϊκή δραστηριότητα, stress 
• Γεύμα πλούσιο σε πρωτεϊνες 
• Ύπνος 

Η απάντηση της ΑΟ στην υπογλυκαιμία, τη νηστεία και τη μυϊκή καταπόνηση είναι μειωμένη στα παχύσαρκα άτομα ιδιαίτερα αν πρόκειται για άτομα με κοιλιακή παχυσαρκία. Εξάλλου η μείωση της ΑΟ με την πρόοδο της ηλικίας συνοδεύεται από αύξηση της λιπώδους μάζας. Υπάρχει δηλαδή μια μειωμένη δραστηριοποίηση της ΑΟ επί παχυσαρκίας. Η σχέση, ουσιαστικά, παχυσαρκίας και ΑΟ είναι αντίστροφη.
Η ΑΟ διεγείρει τη λιπόλυση και καθορίζει την κατανομή του λίπους στο σώμα. Η μείωσή της προωθεί την εμφάνιση κοιλιακής παχυσαρκίας η οποία συνδέεται με σακχαρώδη διαβήτη, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και καρδιαγγειακή νόσο. Πέραν της κοιλιακής παχυσαρκίας, η μείωση των επιπέδων της ΑΟ προκαλεί μείωση της μυϊκής μάζας και δύναμης, μείωση της πυκνότητας των οστών και εμφάνιση οστεοπενίας και οστεοπόρωσης επομένως αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων.
Όσον αφορά τα λιπίδια του πλάσματος, με την πρόοδο της ηλικίας και κατ επέκτασιν τη σωματόπαυση, παρατηρείται αύξηση της χοληστερόλης, ολικής και LDL και μείωση της HDL. Συνδέεται επίσης με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και αντίσταση στην ινσουλίνη.
Σε μικρές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι η χορήγηση ΑΟ οδηγεί σε βελτίωση όλων των παραπάνω αλλά υπάρχουν διαφωνίες από άλλους ερευνητές. Χρειάζονται επομένως μεγάλες μελέτες ώστε να εδραιωθεί σαν οδηγία η χορήγηση αυξητικής ορμόνης κατά τη σωματόπαυση, με σκοπό τη μείωση της νοσηρότητας και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής.
Προς το παρόν ας τηρήσουμε τις ισχύουσες οδηγίες για άσκηση συστηματική, καταπολέμηση της παχυσαρκίας και ισορροπημένη διατροφή και ύπνο ώστε να μειώνονται όσο το δυνατόν λιγότερο τα επίπεδα της ΑΟ και επομένως τα συμπτώματα της σωματόπαυσης.

Ορμονικές αλλαγές, σύσταση του σώματος και σωματόπαυση

Λεωνίδας Χ. Ντούντας
Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Παν/μίου Ούλμ και Ευγενίδειο Θεραπευτήριο, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Σωματόπαυση ορίζεται η πτώση των επιπέδων και της βιολογικής δραστικότητας του άξονα της αυξητικής ορμόνης (GH) και του αυξητικού παράγοντα της ινσουλίνης (IGF-I). Εχει υποστηριχθεί ότι η σωματόπαυση συμβάλλει στην γήρανση του οργανισμού καθώς οι αλλαγές που παρατηρούνται στην σύσταση του σώματος, στην δομή των οστών, στις φυσικές αντοχές του ατόμου, στην λειτουργία του μυοκαρδίου, αλλά και στην αύξηση της νοσηρότητας και θνησιμότητας θυμίζουν έντονα την κλινική εικόνα των ασθενών με ένδεια GH. Η μείωση της GH έως και 90% σε ασθενείς με παθήσεις της υπόφυσης οδηγεί στην μείωση της IGF-1 με συνέπεια σημαντικές αλλαγές στον οργανισμό και αύξηση του καρδιοαγγειακού κινδύνου κυρίως λόγω μεταβολών του λιπιδαιμικού προφίλ. Εχει πολλαπλώς και στα δύο φύλα καταδειχθεί η αύξηση των τριγλυκεριδίων, της ολικής και LDL χοληστερόλης, της μείωσης της μυϊκής μάζας, της αύξησης του ΔΜΣ και της περιμέτρου της κοιλιάς. Αντίθετα με τους ασθενείς με έλλειψη GH, που απεκόμισαν πολλά οφέλη από την χορήγηση GH ή εκκριτικών GΗ, η εφαρμογή της GH σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές είχε αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Mια ζωή χωρίς GH μπορεί να είναι «φτωχή σε ποιότητα και ποσότητα» (Savine R & Sonksen PH, 1999), αλλά η μακροχρόνια χορήγηση ανθρώπινης ανασυνδυασμένης GH, παρόλες τις ελπίδες μας, θεωρείται ακόμα επισφαλής. Ισως μια εναλλακτική λύση είναι τα ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης της GH (GHRH). Πολύ πρόσφατες μελέτες δείχνουν χαμηλή ευαισθησία των υποφυσιακών σωματοτρόφων κυττάρων σε γηραιή υγιή άτομα και ότι πολλαπλή χορήγηση GHRH αποκαθιστά την έκκριση της GH. Θα πρέπει όμως και εδώ να αποσαφηνισθεί ο ρόλος αυτών των πεπτιδίων στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και στην ογκογένεση.

ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Βασιλική Ν. Γιαννακοπούλου
Καρδιολόγος Επιμ. Α
Θριάσιο Νοσοκομείο Ελευσίνας

Οι ερευνητές με τον όρο σωματόπαυση ορίζουν την μείωση του μεταβολισμού η οποία τυπικά αρχίζει στα μέσα της δεκαετίας των 30 ετών (ενώ κατ΄άλλους στα τέλη της δεκαετίας των 20). Η κατάσταση αυτή αφορά περίπου 80 εκατομμύρια άτομα στις ΗΠΑ και πολλά εκατομμύρια σε όλο τον κόσμο. Η σωματόπαυση προκαλείται από την μείωση της αυξητικής ορμόνης (14% κάθε δεκαετία), και σχετίζεται με την γήρανση. Η αυξητική ορμόνη, (περιγράφτηκε για πρώτη φορά από τον Harvey Cushing το 1912) γνωστή και ως σωματοτροπίνη, είναι ένα πολυπεπτίδιο που εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης υπό ώσεις (περίπου 12 ώσεις ημερησίως), ακολουθεί δε ένα ημερήσιο κιρκαδιανό κύκλο, και ελέγχεται από τον υποθάλαμο. Ασκεί την δράση της συνδεόμενη άμεσα με ειδικούς υποδοχείς, στον μυΐκό και συνδετικό ιστό (τένοντες, συνδέσμους, οστά και λιπώδη ιστό), καθώς και σε κάθε όργανο. Δρα δε έμμεσα διεγείροντας τα ηπατικά κύτταρα για να παράγουν πολυπεπτιδικά μόρια, γνωστά ως σωματομεδίνες ή insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Διαδραματίζει δε ζωτικό ρόλο σε κάθε σύστημα, ρυθμίζει τον μεταβολισμό και βοηθά στην διατήρηση της καλής λειτουργίας του εγκεφάλου και της καρδιάς. Έχει αποδειχθεί ότι η αυξητική ορμόνη μειώνεται με την πάροδο της ηλικίας (στους άνδρες οι έρευνες έχουν δείξει μείωση κατά 50% κάθε επτά έτη μετά την ηλικία των 18-25). Από κάποιους ερευνητές θεωρείται ως η πιο ισχυρή ορμόνη και ένα από τα καλύτερα μυστικά της νεότητας. Η μείωσή της αναγνωρίζεται από την ιατρική ως «σύνδρομο έλλειψης αυξητικής ορμόνης» και χαρακτηρίζεται από την απώλεια μυών και ενέργειας, μείωση της καρδιακής παροχής, αύξηση του κοιλιακού λίπους, αύξηση της ανοχής στην γλυκόζη. Επίσης συμβάλει στην εμφάνιση της οστεοπόρωσης, στην μείωση της εγκεφαλικής λειτουργίας, στην αποδυνάμωση του ανοσοποιητικού συστήματος στην αύξηση των φλεγμονωδών παραγόντων, στην δραστηριοποίηση της πήξης καθώς και στην συρρίκνωση των εσωτερικών οργάνων.
Θα πρέπει επίσης να γνωρίζουμε την έννοια του «συνδρόμου ευπάθειας-Frailty syndrome», το οποίο περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1970, για να δοθεί η κατάλληλη προσοχή σε ομάδες ηλικιωμένων οι οποίες χαρακτηρίζονται από απώλεια φυσικής δύναμης, μείωση του συναισθήματος, και αδυναμία προσαρμογής στο κοινωνικό και φυσικό περιβάλλον. Ουσιαστικά αυτή η απώλεια των φυσιολογικών εφεδρειών είναι ο συνδυασμός ενδοκρινικής απορρύθμισης και δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος. Χαρακτηρίζεται από τουλάχιστον τρία από τα ακόλουθα κριτήρια: 1) απώλεια σωματικού βάρους, 2) εξάντληση, 3) αδυναμία, 4) αργή βάδιση, 5) μείωση της φυσικής δραστηριότητας. Αποτελεί δε αναπόφευκτη συνέπεια της γήρανσης. Σαν αποτέλεσμα αυτής της κατάστασης, παρατηρούνται επαναλαμβανόμενες και μακράς διάρκειας νοσηλείες με αργή αποκατάσταση, πολλαπλές συνυπάρχουσες νοσηρές καταστάσεις, απώλειες των εφεδρειών των διαφόρων οργάνων, οστεοπόρωση η οποία οδηγεί σε συχνά κατάγματα, πτωχή όραση και αργές αντιδράσεις στα ερεθίσματα.
Το ερώτημα είναι τι μπορούμε να κάνουμε για να αντιμετωπίσουμε αυτή την κατάσταση, ερώτηση συνυφασμένη με την αναζήτηση του ανθρώπου για την ανεύρεση της λύσης για την αιώνια νεότητα. Σαν πιο ιδανική λύση φαίνεται πως θα ήταν η χορήγηση της αυξητικής ορμόνης, η οποία αν και χρησιμοποιείται ευρέως στις ΗΠΑ, (αναφέρεται ότι 20.000-30.000 την έχουν χρησιμοποιήσει ως μέσο αντιγήρανσης το 2004), παρόλο που δεν εγκρίνεται από το FDA. Εκτός του μεγάλου κόστους (περί τα 1500$ μηνιαίως), οι μελέτες έδειξαν πως η χορήγησή της σε υγιείς ενήλικες συνοδεύεται από πολλές παρενέργειες, μεταξύ των οποίων σπουδαιότερο φαίνεται να είναι το οίδημα των μαλακών μορίων, το σύνδρομο του καρπιαίου σωλήνα, οι αρθραλγίες και η γυναικομαστία.
Έτσι κανείς σήμερα δεν αμφισβητεί την αξία της σωστής διατροφής και της καθημερινής φυσικής άσκησης, στα ηλικιωμένα άτομα, που αποτελούν το ισχυρότερο όπλο αντιμετώπισης της σωματόπαυσης. Οι διατροφικές στρατηγικές μπορούν να προσφέρουν σημαντική υποστήριξη στους ηλικιωμένους και να ενισχύσουν την ενδογενή παραγωγή της αυξητικής ορμόνης.
Οι πρωτεΐνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αποτροπή της σαρκοπενίας, άλλο ένα γνώρισμα της γήρανσης, που χαρακτηρίζεται από σημαντική απώλεια της μυικής μάζας. Η ελάχιστη ποσότητα που πρέπει να καταναλώνει ένα ηλικιωμένο άτομο, ημερησίως, καθορίζεται σε 0,8gr/kg. Γενικώς η συνιστώμενη ποσότητα δεν πρέπει να υπερβαίνει το 20%-35% της ημερήσιας ενέργειας, διότι μεγαλύτερες ποσότητες μπορούν να προκαλέσουν νεφροτοξίκωση ή νεφρική ανεπάρκεια. . Επιπλέον, η δίαιτα που περιέχει ποσότητες πρωτεϊνών μεγαλύτερες από το 45% της ημερήσιας ενέργειας, μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ναυτία, διάρροιες, αυξημένη απώλεια ασβεστίου, ακόμα και θάνατο. Μπορούν να προέρχονται από διάφορες πηγές, αλλά πρέπει πάντα να συμπληρώνονται από φρούτα και λαχανικά. Φαίνεται δε ότι οι ζωικές πρωτεΐνες μπορεί να ασκούν αρνητική επίδραση στα οστά, συγκριτικά με τις φυτικές πρωτεΐνες, λόγω μεγαλύτερης έκκρισης ασβεστίου από τα ούρα. Υπάρχουν πρωτεϊνικές τροφές με διαφορετική επίδραση στα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης. Έχει βρεθεί ότι το κρέας αποτελεί πηγή πρωτεϊνών που την αυξάνουν περισσότερο από τις άλλες τροφές και συνδέεται με αυξημένη μετάλλωση των οστών και έτσι λιγότερα κατάγματα. Οι τροφές από σόγια περιέχουν μικρότερες ποσότητες αυξητικής ορμόνης.
Επίσης υπάρχουν διατροφικά συμπληρώματα που βοηθούν στην καταπολέμηση της σαρκοπενίας, όπως η κρεατίνη, η ακετύλ-L-καρνιτίνη, η γλουταμίνη, η αργινίνη και η βιταμίνη D.
Διάφορες μελέτες έδειξαν πως η χορήγηση της κρεατίνης στους ηλικιωμένους, αυξάνει την μυική δύναμη. Επίσης η προσθήκη βιταμίνης D,έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση τόσο της σαρκοπενίας, όσο και της οστεοπόρωσης.
Ωστόσο υπάρχουν και διάφορα άλλα αξιόλογα συμπληρώματα, τα οποία προστιθέμενα στην διατροφή των ηλικιωμένων, μπορούν να προλάβουν την σαρκοπενία. Μεταξύ αυτών είναι τα ιχθυέλαια, η ακετύλ-L-καρνιτίνη, η γλουταμίνη και το δττανθρακικό κάλιο.
Όσον αφορά την φυσική άσκηση στους ηλικιωμένους, η μεγαλύτερη δυσκολία έγκειται στην υφιστάμενη φυσική αδυναμία τους για άσκηση, τις ενδεχόμενες αναπηρίες και τις συχνά συνυπάρχουσες σοβαρές παθήσεις. Η αναερόβιος άσκηση (τρέξιμο, ποδήλατο, κολύμπι), μπορεί να αυξήσει την αυξητική ορμόνη κατά 530%. Βελτιώνει δε σημαντικές παραμέτρους στους ηλικιωμένους, όπως την καρδιακή συχνότητα, την αρτηριακή πίεση, καθώς και τον όγκο παλμού, την μυική δύναμη, τον ρυθμό σύνθεσης των πρωτεϊνών, βελτιώνει το λιπιδαιμικό προφίλ και την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ αυξάνει την όρεξη πρόσληψης πρωτεϊνών που είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους. Πρέπει όμως να γίνεται με προσοχή διότι ο κίνδυνος ατυχημάτων εδώ, είναι αυξημένος. Επιπλέον είναι απαραίτητος ο προληπτικός έλεγχος. Είναι σημαντικό να μην ξεχνάμε την πνευματική υγεία των ηλικιωμένων διότι η νόσος του Alcheimer, η άνοια, τα κενά μνήμης, η αδυναμία συγκέντρωσης και οι διαταραχές ύπνου χαρακτηρίζουν συχνά αυτή την ηλικία. Φαίνεται ότι η διατήρηση της κοινωνικής ζωής και η συμμετοχή σε ομαδικές ασχολίες, αποτελεί ένα μέτρο πρόληψης. Έχει δε δειχθεί ότι η μικρή κατανάλωση αλκοόλ, ιδιαίτερα στις γυναίκες (1.0 to 14.9 g/d), μειώνει σημαντικά την απώλεια γνωστικών λειτουργιών.
Συμπερασματικά θα λέγαμε ότι η σωματόπαυση είναι γραμμένη στον γενετικό μας κώδικα, όμως με την υγιεινή διατροφή και την φυσική άσκηση, είμαστε σε θέση να την επιβραδύνουμε.

Η παχυσαρκία αποτελεί χρόνια νόσο, που σχετίζεται με το σύγχρονο τρόπο ζωής. Αποτελεί νόσο της αφθονίας και η επίπτωση δυστυχώς αυξάνει με ταχείς ρυθμούς.
Όλες οι προσπάθειες που γίνονται για συντηρητική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας (δίαιτα, φάρμακα, άσκηση, θεραπεία της διαιτητικής συμπεριφοράς) έχουν μικρά ποσοστά επιτυχίας, που κυμαίνονται κάτω από το 10% των περιπτώσεων. Έτσι όπου υπάρχει αποτυχία συντηρητικής θεραπείας, τη θέση παίρνει η χειρουργική θεραπεία, η οποία παρουσιάζει ποσοστά επιτυχίας μεγαλύτερα από 60-70% και σε βάθος χρόνου 10 και πλέον ετών. 
Το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) αποτελεί συνάρτηση παθολογικών εκτροπών της ομοιόστασης του οργανισμού και εκδηλώνεται με αύξηση της γλυκόζης του αίματος, της χοληστερόλης, των λιπιδίων και της αρτηριακής πίεσης. Το ΜΣ αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) τύπου 2 κατά 5-9 φορές και τον κίνδυνο πρώϊμης εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου κατά 2-4 φορές. Το ΜΣ προφλεγμονώδη κατάσταση και στην κοιλιακή παχυσαρκία το μεγάλο λιποκύτταρο εκκρίνει TNF-α, IL-6, αμυλοειδές Α, Λεπτίνη, μειωμένη αδιπονεκτίνη κ.α., που επιδρούν στον υποδοχέα ινσουλίνης δημιουργώντας ινσουλινοαντοχή.
Η παχυσαρκία συνεργεί στην ανάπτυξη ΜΣ. Ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 είναι 90 φορές μεγαλύτερος σε ΒΜΙ>35 παρότι σε ΒΜΙ=22. Σε ΒΜΙ=30-35 το προσδόκιμο επιβίωσης μειώνεται κατά 3 χρόνια, ενώ σε ΒΜΙ>35 αυτό μειώνεται κατά 10 χρόνια. Στην Αττική σε έρευνα που έγινε σε μεγάλο αριθμό ενηλίκων, βρέθηκε ότι το 20% των ενηλίκων πάσχει από παχυσαρκία και ΜΣ (25% άντρες, 15% γυναίκες), ενώ υπάρχει αυξητική τάση με την πάροδο της ηλικίας ( Pitsanos, Panagiotakos: Attica Study 2003-2005). Τα κριτήρια τεκμηρίωσης του ΜΣ είναι τα εξής:  
           - Κοιλιακή παχυσαρκία                      άντρες >102 cm, γυναίκες >88 cm
              (περίμετρος μέσης)     
            - Τριγλυκερίδια                                  >150 mg/dl
            - HDL-C                                             άντρες <40 mg/dl, γυναίκες <50 mg/dl
            - Αρτηριακή πίεση                              >130/85 mmHg
            - Γλυκόζη νηστείας                            >100 mg/dl

    Η Παχυσαρκία, με τη συχνότητα πανδημίας που παρουσιάζει σε όλες τις αναπτυγμένες κοινωνίες, φαίνεται ότι σχετίζεται με την αύξηση της συχνότητας του ΜΣ. Οι πάσχοντες που δεν μπορούν να θέσουν την κατάσταση υπό έλεγχο, λύση βρίσκουν μόνον στη Βαριατρική και Μεταβολική Χειρουργική.
    Η Βαριατρική Χειρουργική αποτελεί σήμερα τη μόνη, ασφαλή, αποτελεσματική και σταθερή σε βάθος χρόνου,  θεραπεία της παχυσαρκίας. Η Μεταβολική Χειρουργική περιλαμβάνει τη χειρουργική θεραπεία μεταβολικών νοσημάτων, στα  οποία περιλαμβάνται η παχυσαρκία και ο ΣΔ τύπου 2. Η Μεταβολική Χειρουργική αντιμετωπίζει ικανοποιητικά το ΣΔ τύπου 2 και σε ποσοστό 70-80% απαλλάσσει τον ασθενή οριστικά και εφ’όρου ζωής από τα φάρμακα (Richards KS: Ann. Surg. 2010; 251: 1049, Adams TD et al: Obesity 2010; 18: 121). H Βαριατρική και η Μεταβολική Χειρουργική, περιλαμβάνουν τις ίδιες χειρουργικές τεχνικές. Η χειρουργική αυτή θεραπεία ελαττώνει την ολική θνητότητα κατά 40% στα 10 χρόνια, και πιο συγκεκριμένα, ελαττώνει τη θνητότητα από το έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 56%, από το ΣΔ τύπου 2 κατά 92% και από τον καρκίνο κατά 60%. Ο ΣΔ τύπου 2 βελτιώνεται ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους. (Chevallier JM: Bull. Acad. Natl. Med. 2010; 194: 25). Βρέθηκε επίσης ότι η Βαριατρική και Μεταβολική Χειρουργική συνδυάζεται με ελάττωση της συχνότητας του καρκίνου σε παχύσαρκες γυναίκες, αλλά όχι και σε παχύσαρκους άντρες (Sjöström L et al: Lancet Oncol. 2009; 10: 653). Εξαλείφει τη σεξουαλική δυσλειτουργία των παχύσαρκων γυναικών σε ποσοστό 68% και τη βελτιώνει στις υπόλοιπες, και το αποτέλεσμα αυτό δε σχετίζεται με τον τύπο της επέμβασης και το ποσοστό απώλειας βάρους (Bond DS et al: Surg. Obes. Relat. Dis. 2010; on line). Επίσης  βρέθηκε ότι, η γαστρεκτομή και βραχεία Roux-en-Y έλικα σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και ΒΜΙ < 35, που χειρουργήθηκαν για καρκίνο, συνδυάζεται με ύφεση των συμπτωμάτων του ΣΔ τύπου 2 κατά 65% και βελτίωση κατά 30% (Lanzarini E et al: World J. Surg. 2010; 34: 2098).
    Η βαριατρική και μεταβολική χειρουργική ενδείκνυται σε όλους τους ασθενείς με ΒΜΙ > 35 και ΣΔ τύπου 2, που δεν αδυνατίζουν συντηρητικά. Η απόφαση για επέμβαση θα πρέπει να παρθεί έγκαιρα, ώστε να διατηρηθεί η λειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος και να επιβραδυνθούν οι μικρο- και μακρο- αγγειακές επιπλοκές (Gatmaitan P et al: Clev. Clin. J. Med. 2010; 77: 468). Γενικά οι ενδείξεις για Βαριατρική και Μεταβολική επέμβαση είναι: ΒΜΙ > 40 ή όταν συνυπάρχουν άλλες μεταβολικές παθήσεις ΒΜΙ >35 καθώς και σε αποτυχία της συντηρητικής αγωγής. Αντενδείξεις αποτελούν η ηλικία < 16 χρόνων και > 65 χρόνων, ο αλκοολισμός, η κίρρωση, τα αυτοάνοσα νοσήματα, η ψύχωση, η νόσος Crohn και η ελκώδης κολίτις.
    Για τη Βαριατρική και Μεταβολική Χειρουργική υπάρχουν κάποιες βασικές αρχές: 1) Επεμβάσεις όπως η γαστρική παράκαμψη και η επιμήκης γαστρεκτομή δεν είναι κάτι εντελώς νέο από τεχνικής άποψης για έναν έμπειρο χειρουργό. 2) Η θυελλώδης είσοδος της λαπαροσκοπικής χειρουργικής και στον τομέα της βαριατρικής και μεταβολικής χειρουργικής, υποχρεώνει τους χειρουργούς σε εκπαίδευση και απόκτηση εμπειρίας στην προχωρημένη λαπαροσκοπική χειρουργική, καθώς και στις εξελίξεις αυτής, όπως είναι η SILS (single incision laparoscopic surgery). 3) Η αντιμετώπιση των αναπόφευκτων επιπλοκών, ιδιαίτερα των απώτερων και σε επείγουσα βάση, θα αποτελέσει, αν δεν αποτελεί ήδη, αντικείμενο προβληματισμού για τον κάθε εφημερεύοντα χειρουργό. Πρέπει επομένως όλοι οι χειρουργοί να είναι ενήμεροι για τα προβλήματα της βαριατρικής και μεταβολικής χειρουργικής. Ποιός όμως είναι ό κατάλληλος χειρουργός να πραγματοποιήσει Βαριατρικές και Μεταβολικές επεμβάσεις; Η απάντηση είναι πως κάθε έμπειρος χειρουργός, γνώστης των αρχών της βαριατρικής και μεταβολικής χειρουργικής, εξειδικευμένος στην προχωρημένη λαπαροσκοπική χειρουργική, σε ένα οργανωμένο τμήμα γενικής χειρουργικής, όπου έχει οργανωθεί ομάδα παχυσαρκίας και ο χειρουργός είναι μέλος αυτής.
    Τα guidelines της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Λαπαροσκοπικής Χειρουργικής (EAES) για την αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας και του ΜΣ  είναι:
1)    Εξατομίκευση  του προβλήματος και αντιμετώπιση από εξειδικευμένη ομάδα διαφόρων ειδικοτήτων.
2)    Αυστηρές ενδείξεις της χειρουργικής και πλήρης προεγχειρητικός έλεγχος
3)    Επιλογή μιας από τις 4 καθιερωμένες επεμβάσεις, που είναι: δακτύλιος, επιμήκης γαστρεκτομή, γαστρική παράκαμψη, χολοπαγκρεατική παράκαμψη.
4)    Όλες οι επεμβάσεις μπορούν να γίνουν λαπαροσκοπικά.
5)    Απαιτείται καλή εκπαίδευση και εξειδίκευση (credentials-volume load-case load).
6)    Απαιτείται μακροχρόνια μετεγχειρητική παρακολούθηση και registry των ασθενών.
Οι Βαριατρικές και μεταβολικές επεμβάσεις διακρίνονται σε: α) περιοριστικού τύπου (κάθετη διαμερισματοποίηση, ρυθμιζόμενος γαστρικός δακτύλιος, επιμήκης γαστρεκτομή).  β) εντερικής δυσαπορρόφησης (Scopinaro, Hess-Marceau) και γ) μικτές (γαστρικό by pass). Σήμερα αποδεκτές επεμβάσεις είναι, ο ρυθμιζόμενος γαστρικός δακτύλιος, η γαστρική παράκαμψη με έλικα Roux-en-Y, η επιμήκης γαστρεκτομή και η χολοπαγκρεατική παράκαμψη (Scopinaro, δωδεκαδακτυλική εκτροπή ή Hess).
H Λαπαροσκοπική επιμήκης γαστρεκτομή (sleeve gastrectomy), αποτελεί τα τελευταία χρόνια την συνεχώς αυξανόμενη σε συχνότητα επέμβαση για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Η επέμβαση αυτή είναι περιοριστικού τύπου με ορμονικές παραμέτρους (εκτομή του τμήματος του στομάχου που παράγει τη γκρελίνη), είναι τεχνικά απλή για έμπειρο χειρουργό, δεν καταργεί τον πυλωρό, και αποτελεί το πρώτο από τα δύο στάδια της χολοπαγκρεατικής παράκαμψης για μεγάλα βάρη (ΒΜΙ>55), καθώς και τη μοναδική επέμβαση για μικρότερα βάρη (ΒΜΙ =  45-55).
Όλες οι αποδεκτές σήμερα επεμβάσεις έχουν καλό βραχυπρόθεσμο αποτέλεσμα, ενώ το μακροχρόνιο αποτέλεσμα ποικίλλει. Σταδιακά βήματα συμπληρωματικών επεμβάσεων βελτιώνουν και το μακροχρόνιο αποτέλεσμα. Καλόν είναι όμως κάθε όργανο να χειρουργείται μόνο μία φορά στις συμπληρωματικές επεμβάσεις. Έτσι κάποιοι κατάλληλοι συνδυασμοί επεμβάσεων σε πολυσταδιακή βαριατρική και μεταβολική χειρουργική είναι: α]σε πρώτο στάδιο ρυθμιζόμενος δακτύλιος και σε αποτυχία γαστρικό by pass. Β] σε πρώτο στάδιο επιμήκης γαστρεκτομή και σε αποτυχία χολοπαγκρεατική εκτροπή με δωδεκαδακτυλική μετάθεση.
Συμπερασματικά, η βαριατρική και μεταβολική χειρουργική αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία της παχυσαρκίας και του ΜΣ όταν υπάρχει ένδειξη, κατάλληλη ομάδα και καλή οργάνωση τμήματος.

H ΘΕΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΟΡΙΣΤΙΚΩΝ ΕΠΕΜΒΑΣΕΩΝ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ

Δρ. Γιώργος Σταυρόπουλος M.D., Χειρουργός, Δ.Θ.Κ.Α. “ΥΓΕΙΑ”

Η Νοσογόνος παχυσαρκία είναι σοβαρή, χρόνια ασθένεια που επηρεάζει την ποιότητα ζωής και το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών. Πολλοί παράγοντες οδηγούν σε αυτήν και  συνοδά νοσήματα εγκαθίστανται με την παροδο του χρόνου. Το ΒΜΙ των ασθενών  που έχουν ένδειξη για χειρουργική επέμβαση είναι μεγαλύτερο του 35 ή 40 ανάλογα αν υπάρχουν συνοδά νοσήματα  ( Υπέρταση, διαβήτης,  άπνοια στον ύπνο, υπερχολιστεριναιμία, υπερουριχαιμία, φλεβική ανεπάρκεια κάτω άκρων, δερματολογικά προβλήματα, παλινδρόμηση-οισοφαγίτιδα κ.α.)
Το μεταβόλικο σύνδρομο είναι η παρουσία κεντρικής παχυσαρκίας μαζι με δύο από τα κάτωθι: Αυξημένα τριγλυκερίδια, μειωμένη HDL, Υπέρταση,Υπεργλυκαιμία (Σακχαρώδη διαβήτη) . Σε πολύ μεγάλο ποσοστό οι ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία έχουν και μεταβολικό σύνδρομο.
Οι περιοριστικές επεμβάσεις που θα εξετάσουμε είναι ο ρυθμιζόμενος γαστρικός δακτύλιος και η επιμήκης γαστρεκτομή (sleeve). Η κάθετη γαστροπλαστική δεν θα περιληφθεί διότι έχει σχεδόν εγκαταληφθεί απο τους χειρουργούς παγκοσμίως.

ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΟΣ ΓΑΣΤΡΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ
Ο γαστρικός δακτύλιος περιορίζει την λήψη τροφής και οδηγεί σε απώλεια βάρους. Αν οι ασθενείς χάσουν 55-65% του EBW σε ένα χρόνο θεωρείται επιτυχία της επεμβάσεως. Ο μηχανισμός σχετίζεται με την ελλάτωση του ποσού του λίπους και γενικότερα των θερμίδων που καταναλώνονται. Δεν υπάρχει άλλος σαφής μηχανισμός που να σχετίζεται με αλλαγές στην φυσιολογία του ασθενούς και που τελικά θα οδηγήσει σε απώλεια βάρους και αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου. Αν οι ασθενείς παρουσιάσουν απώτερες επιπλοκές, αφαιρεθεί ο δακτύλιος ή υπερνικήσουν τον περιορισμό (π.χ. τρώγοντας γλυκά) η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο θα επανέλθουν.

ΕΠΙΜΗΚΗΣ ΓΑΣΤΡΕΚΤΟΜΗ (SLEEVE)
Στην επιμήκη γαστρεκτομή αφαιρείται ο θόλος και το σώμα του στομάχου.  Το εναπομείναν τμήμα του στομάχου είναι 60-100ml και είναι μέρος του άντρου και του ελλάσονος τόξου του στομάχου. Η επέμβαση δρά με περιορισμό στην λήψη της τροφής. Οι ασθενείς χάνουν περίπου 75% του EBW σε ένα χρόνο και στην τριετία τα αποτελέσματα απο ορισμένες μελετες είναι συγκρίσιμα με τη γαστρική παράκαμψη. Παρόλο που είναι νέα επέμβαση έχουν βρεθεί και άλλοι μηχανισμοι που συμβάλουν στην απώλεια βάρους και την αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου. Τα επίπεδα της Grhelin μειώνονται , υπάρχει αύξηση των PYY και GLP-1 και μείωση της όρεξης. Εκτος απο τις αλλαγές σε επίπεδο ορμονών έχουμε βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης και μείωση του λίπους του οργανισμού. Επίσης η ταχεία δίοδος τροφής στο έντερο μπορεί να έχει δράση παρόμοια με τη γαστρική παράκαμψη. Ετσι η επιμήκης γαστρεκτομή δεν δρά αποκλειστικά ως περιοριστικού τύπου επέμβαση.

Η θέση των γαστρικών παρακάμψεων στη θεραπεία της Παχυσαρκίας
και του Μεταβολικού Συνδρόμου

Ε. Μενενάκος
Επ. Καθηγητής Χειρουργικής,
Λαπαροενδοσκοπικής Χειρουργικής
Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

Η δυσαπορροφητικού τύπου χειρουργική εφαρμόστηκε ως νηστιδοειλεϊκη παράκαμψη κατά τις αρχές της δεκαετίας του '50. Λόγω των πολλών επιπλοκών των τεχνικών αυτών η γαστρική παράκαμψη, που παρουσιάστηκε από τον Edward Mason την ίδια εποχή, επιράτησε εξελισσόμενη τεχνικώς ως μεικτού τύπου τεχνική μέχρι σήμερα.
Στη γαστρική παράκαμψη δημιουργείται ένας γαστρικός θύλακος χωριτικότητος 25 μέχρι 40 ml, ενώ ο υπόλοιπος στόμαχος αποκόπτεται και παρακάμπτεται. Ο νεοστόμαχος ενώνεται με τη νήστιδα, ενώ οι χολοπαγκρεατικές εκκρίσεις διοχετεύονται περιφερικότερα με μία εντερο-εντερο αναστόμωση σε απόσταση 1 έως 1,5 μέτρο από τη γαστρο-εντερο αναστόμωση. Με τον τρόπο αυτό η πρόσληψη τροφής περιορίζεται σημαντικά, ενώ παράλληλα τροποποιείται και η φυσιολογία της πέψης. Η γαστρική παράκαμψη αν και έχει ένα ήπιο δυσαπορροφητικο σκέλος, θεωρείται περιοριστικού τύπου επέμβαση, καθώς ο κυρίαρχος μηχανισμός απώλειας βάρους συνίσταται στον περιορισμό πρόσληψης τροφής.
Τα τελευταία χρόνια άλλα περιορισιτκά χειρουργεία, όπως ο γαστρικός δακτύλιος και η επιμήκης γαστρεκτομή, λόγω της τεχνικής τους απλότητος, επικράτησαν τόσο στη χώρα μας όσο και στην υπόλοιπη Ευρώπη. Ωστόσο, η αναζήτηση και η εμπλοκή πολλών εντερικών ορμονών στην παθολογική φυσιολογία της παχυσαρκίας αναζωπύρωσε το ενδιαφερον για τη γαστρική παράκαμψη και την κατέστησε μέθοδο εκλογής σε παχύσαρκους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Παράλληλα τα σε βάθος χρόνου χαμηλά ποσοστά επιτυχίας των περιοριστικών επεμβάσεων και η αδυναμία των ασφαλιστικών ταμείων να καλύπτουν επανειλημμένες δαπανηρές επεμβάσεις, οδηγούν όλο και συχνότερα στην επιλογή δυσαπορροφητικών χειρουργικών τεχνικών. Η γαστρική παράκαμψη με ισχυρό δυσαπορροφητικό σκέλος (long limb Roux-en-Y) και οι χολοπαγκρεατικές εκτροπές, οφείλουν να προτείνονται σε ασθενείς με υψηλό δείκτη μάζας σώματος, ιδιαιτέρως αν συνυπάρχει μεταβολικό σύνδρομο και σακχαρώδης διαβήτης. Επίσης, θα πρέπει να προτείνονται όταν έχει προηγηθεί περιοριστική επέμβαση που έχει αποτύχει. Το ποσοστό επιτυχίας της δυσαπορροφητικής χειρουργικής ξεπερνά σε βάθος δεκαετίας το 80%, όταν το αντίστοιχο ποσοστό για την περιοριστικού τύπου χειρουργική είναι περίπου 50%. Λόγω των ηλεκτρολυτικών και μεταβολικών επιπλοκών που ενδέχεται να εμφανιστούν, η δυσαπορροφητική χειρουργική καθιστά αναγκαία τη συνεργασία με τις αντίστοιχες παθολογικές ειδικότητες (παθολόγος- ενδοκρινολόγος), ενώ σημαντική είναι και η συμβολή των διατολόγων στη χειρουργική αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας.

Οι σωματικές/βιολογικές και ορμονολογικές αλλαγές κατά την εφηβεία και η επίδρασή τους στην ψυχολογία του ατόμου

Ο. Φαφούλα
Παιδίατρος-Παιδοενδοκρινολόγος, Μονάδα Ενδοκρινολογίας, Μεταβολισμού και Διαβήτη, Πρώτη Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων ″Η Αγία Σοφία″

Εφηβεία ονομάζεται η μεταβατική περίοδος στην εξέλιξη του ανθρώπου, κατά την οποία μέσα από έντονες σωματικές (ενήβωση), γνωστικές, συναισθηματικές και κοινωνικές αλλαγές μεταβαίνει από την παιδική ηλικία στην ώριμη ενήλικη ζωή.

Ήβη είναι η περίοδος της βιολογικής ανάπτυξης κατά την οποία το σώμα του παιδιού αυξάνει ραγδαία σε διαστάσεις, μετατρέπεται σε σώμα ενήλικα και γίνεται φυσιολογικά ικανό για την αναπαραγωγή του είδους.
Οι σωματικές αλλαγές που συντελούνται κατά τη διάρκεια της ήβης αφορούν την ωρίμανση των γεννητικών οργάνων και την ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου, την ταχεία αύξηση του σώματος καθώς και τις αλλαγές στη σωματική σύσταση, στα όργανα και τις λειτουργίες του οργανισμού. Χρησιμοποιείται συνήθως ο όρος ήβη ή ενήβωση (puberty) για τις βιολογικές αλλαγές που λαμβάνουν χώρα και εφηβεία (adolescence) για το σύνολο των ψυχοκοινωνικών αλλαγών που συνοδεύουν τις βιολογικές αυτές αλλαγές.
Η ήβη συντελείται μέσα από 5 εξελικτικά στάδια από την παιδική εμφάνιση μέχρι και την πλήρη ενήβωση, όπως αυτά περιγράφηκαν από τους Marshall και Tanner και στα δύο φύλα και αφορούν στις προοδευτικές αλλαγές των εξωτερικών γεννητικών οργάνων και της τρίχωσης του εφηβαίου στα αγόρια, την ανάπτυξη του στήθους και την τρίχωση του εφηβαίου στα κορίτσια.
Η ηλικία έναρξης εξαρτάται σημαντικά από γενετικούς, φυλετικούς, περιβαλλοντικούς παράγοντες (κοινωνικοικονομικές συνθήκες) καθώς επίσης από τη διατροφή και την ύπαρξη ή όχι χρόνιου νοσήματος. Η εφηβεία εμφανίζεται περίπου 1-2 έτη νωρίτερα στα κορίτσια σε σχέση με τα αγόρια. Επίσης, κατά τη διάρκεια της εφηβείας ,τα κορίτσια διέρχονται από μια «αυξητική έκρηξη» νωρίτερα σε σχέση με τα αγόρια.
Αγόρια - ανάπτυξη των εξωτερικών γεννητικών οργάνων
Στάδιο 1: Προεφηβικής ηλικίας , δηλαδή όγκος όρχεων < ή = 3ml
Στάδιο 2: Μικρή αύξηση των όρχεων. Ογκος όρχεων ≥4ml. Κοκκινίζει το δέρμα στο όσχεο και αρχίζει να ρυτιδώνεται.
Στάδιο 3: Αύξηση του μεγέθους του πέους, κυρίως σε μήκος αρχικά. Περαιτέρω ανάπτυξη των όρχεων.
Στάδιο 4: Αύξηση του μεγέθους του πέους με την ανάπτυξη σε εύρος και την ανάπτυξη της βαλάνου. Όρχεις και το όσχεο μεγαλύτερα, το δέρμα του όσχεου σκοτεινότερο.
Στάδιο 5: ¨Εξω γεννητικά όργανα ενήλικου ανδρός (τελικός όγκος όρχεων συνήθως 15-20 ml)

Κορίτσια - ανάπτυξη του μαστού
Στάδιο 1: Προεφηβικής ηλικίας, δηλαδή δεν ψηλαφάται μαζικός αδένας
Στάδιο 2: Ανάπτυξη του μαστού σε στάδιο ″bud″(=μπουμπούκιασμα), με ανύψωση του μαστού και της θηλής. Ο ψηλαφητός μαζικός αδένας δεν υπερβαίνει τα όρια της θηλής. Διεύρυνση της θηλαίας άλω
Στάδιο 3: Περαιτέρω διεύρυνση του μαστού και της θηλής. Ο μαζικός αδένας ψηλαφάται πέραν των ορίων θηλής. Δε γίνεται διαχωρισμός των περιγράμματός τους
Στάδιο 4: Θηλαία άλως και θηλή σχηματίζουν έπαρμα που προεξέχει πάνω από την επιφάνεια του μαστού
Στάδιο 5: Ώριμο στάδιο: προβολή θηλής μόνο, που σχετίζεται με ύφεση της θηλαίας άλω

Αγόρια και κορίτσια /τρίχωση εφηβαίου
Στάδιο 1: Προεφηβικής ηλικίας, δηλάδή όχι εμφάνιση τρίχωσης εφηβαίου (μπορεί να υπάρχει απλώς ελάχιστο χνούδι)
Στάδιο 2: Ανάπτυξη των μακρών, ελαφρώς χρωματισμένων τριχών, ίσιων ή κατσαρών, στη βάση του πέους στα αγόρια ή κατά μήκος των μεγάλων χειλέων στα κορίτσια
Στάδιο 3: Πιο σκούρα τριχοφυία. Περισσότερες κατσαρές τρίχες, απλωμένες αραιά πάνω από το εφήβαιο
Στάδιο 4: τρίχωση τύπου ενηλίκων, αλλά καλύπτει μικρότερη περιοχή από ό,τι σε ενήλικα. Μη εξάπλωση στην έσω επιφάνεια των μηρών
Στάδιο 5: Τριχοφυία δίκην ενήλικα σε κατανομή και ποσότητα.

Σωματικές αλλαγές στα κορίτσια

Η έναρξη της ήβης στα κορίτσια σηματοδοτείται από τη διόγκωση και ανάπτυξη των μαζικών αδένων, το αναφερόμενο «μπουμπούκιασμα» που χρονικά εμφανίζεται ανάμεσα στα 8 εως 13 έτη.
Υπερηχογραφικά στην έναρξη της εφηβείας αναγνωρίζονται

• 6 ωοθηλάκια με διάμετρο μεγαλύτερη από 4 mm
• Όγκος ωοθηκών περί τα 2 ml
• μήκος μήτρας >35mm

Η τρίχωση εφηβαίου εμφανίζεται συνήθως 6-12 μήνες μετά την διόγκωση του στήθους, μπορεί όμως και να προηγηθεί της διόγκωσης μαζικού αδένα.
Η εφηβική έκρηξη της κατά μήκος αύξησης (pubertal growth spurt) αρχίζει στο στάδιο 3 κατά Τanner και κορυφωνεται συνήθως στο στάδιο 3 - 4 κατά Τanner.
Η εμμηναρχή επέρχεται 2-2,5 χρόνια μετά την έναρξη της ήβης, στη φάση που ο ρυθμός αύξησης ελαττώνεται.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι στο σύγχρονο δυτικό κόσμο η ήβη ξεκινάει νωρίτερα αλλά το όριο εμμηναρχής δεν έχει αλλάξει. Η εμμηναρχή λαμβάνει χώρα στο στάδιο κατά Τanner 4, συνήθως στα 12-13 χρόνια.

Συγκεκριμένα, ο ετήσιος ρυθμός της αύξησης στα κορίτσια ανάλογα με τα στάδια της ήβης είναι

• Στάδιο 1: 5-6cm/year 
• Στάδιο 2: 7-8cm/year 
• Στάδιο 3: 8cm/year 
• Στάδιο 4: 7cm/year 
• Στάδιο 5: ύψος ενήλικα

Σωματικές αλλαγές στα αγόρια

Η έναρξη της εφηβείας στα αγόρια σηματοδοτείται από την αύξηση του όγκου των όρχεων, όταν δηαλαδή αυτός ξεπεράσει τα 3 ml ή το μήκος του όρχεος τα 2,5 cm. Συμβαίνει μεταξύ 9 εως 14 χρονών. Παρατηρούνται αλλαγές στην υφή και το δέρμα του όσχεου ενώ το μήκος του πέους αυξάνεται 1 χρόνο περίπου μετά την έναρξη της ήβης. Η αλλαγή της φωνής αρχίζει κατά το χρόνο μέγιστης ταχύτητας αύξησης του ύψους, που συμβαίνει όταν ο όγκος των όρχεων είναι περί τα 10 -12 ml. Επίσης σε αυτό το στάδιο αρχίζει και η έναρξη παραγωγής σπέρματος (σπερμαρχή).

Ο ετήσιος ρυθμός της αύξησης στα αγόρια ανάλογα με τα στάδια της ήβης είναι

• Στάδιο 1: 5-6cm/year 
• Στάδιο 2: 5-6cm/year 
• Στάδιο 3: 7-8cm/year 
• Στάδιο 4: 10cm/year 
• Στάδιο 5: ύψος ενήλικα

Αλλαγές στη σωματική σύσταση και τα όργανα κατά την ήβη

• αύξηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και της αιμοσφαιρίνης, στα αγόρια
• αύξηση του μεγέθους της καρδιάς και των πνευμόνων στα αγόρια
• αύξηση της συστολικής πίεσης στα αγόρια
• αύξηση του ενδοκυττάριου νερού του σώματος στα αγόρια και μείωση στα κορίτσια.
• αύξηση της μυικής μάζας κυρίως στα αγόρια
• αύξηση του λιπώδους ιστού κυρίως στα κορίτσια

Οι ορμονολογικές αλλάγές κατά την ήβη.

Οι σωματικές αλλαγές που εμφανίζονται στην ήβη είναι αποτέλεσμα μεταβολων:

• στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες,
• στην έκκριση ανδογόνων από τα επινεφρίδια,
• στην έκκριση GH και IGF1,
• στο σύστημα της λεπτίνης

Η έναρξη της ήβης σηματοδοτείται από την ενεργοποίηση του υποθαλαμο-υποφύσεο-γοναδικού άξονα, με κύριο χαρακτηριστικό την αύξηση της δραστηριότητας των νευρώνων της GnRH και την έναρξη έκκρισης αυτής υπό τη μορφή ώσεων. Η παλμική έκκριση της GnRH θεωρείται το αποτέλεσμα της λειτουργίας μιας υποθετικής γεννήτριας που βρίσκεται στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου και βρίσκεται υπό την επίδραση ερεθισμάτων από ανώτερα κέντρα του Κ.Ν.Σ, ενώ σύγχρονες μελέτες έχουν ταυτοποιήσει γονίδια που ενέχονται στην ενεργοποίηση του άξονα αυτού (Kisspeptin, GRP54, Leptin, FGFR1 etc). Η παλμική έκκριση των GnRH βρίσκεται επίσης υπό την αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση από τα στεροειδή των γονάδων. Η ενεργοποίηση έκκρισης GnRH συνεπάγεται την αντίστοιχη έκκριση των γοναδοτροπινών LH και FSH. Oι ώσεις της LH αρχικά εμφανίζονται κατά τη διάρκεια του ύπνου, ενώ προς το τέλος της ήβης, εμφανίζονται και κατά τη διάρκεια της ημέρας. Το εύρος των ώσεων της LH είναι μεγαλύτερο από αυτών της FSH, είναι μεγαλύτερες στη διάρκεια του ύπνου από αυτές της ημέρας, ενώ κατά την πλήρη ενήβωση η διαφορά των εκκριτικών αιχμών κατά της διάρκεια της ημέρας και της νύχτας εξαλείφεται. Αυτή η αύξηση της έκκρισης των γοναδοτροπινών οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής και της έκκρισης των στεροειδών του φύλου από τις γονάδες.
Η έναρξη της ήβης χαρακτηρίζεται λοιπόν από την επαναδραστηριοποίηση του άξονα ΥΥΓ, ο οποίος λειτουργεί πλήρως κατά την εμβρυική και βρεφική ηλικία, ενώ καταστέλλεται στην παιδική ηλικία.
Στην διάρκεια της εφηβείας αυξάνουν και τα επινεφριδιακά ανδρογόνα που κλινικά εκδηλώνεται με την εμφάνιση τρίχωσης στο εφήβαιο και στις μασχάλες στα δύο φύλα καθώς επίσης και την ανάπτυξη σμηγματογόνων αδένων. Ωστόσο η αδρεναρχή και η γοναδαρχή ελέγχονται από ανεξάρτητους μηχανισμούς.
Η Προλακτίνη αυξάνεται κατά τη διάρκεια της ήβης στα κορίτσια αλλά παραμένει σταθερή στα αγόρια. Επίσης, η σφαιρίνη που συνδέει τα κυκλοφορούντα στεροειδή (SHBG=sex hormone binding globulin) ελαττώνεται και στα δύο φύλα, περισσότερο όμως στα αγόρια.
Η έκκριση της αυξητικής ορμόνης διπλασιάζεται στη διάρκεια της εφηβείας, εμφανίζεται κυρίως στη διάρκεια της νύχτας και χαρακτηρίζεται από αύξηση του ύψους των εκκριτικών αιχμών κι όχι τόσο της συχνότητας τους. Η επιτάχυνση του ετήσιου ρυθμού ανάπτυξης είναι αποτέλεσμα της συνεργικής δράσης των γοναδικών ορμονών και της αυξητικής ορμόνης. Τα γοναδικά στεροειδή και κυρίως η οιστραδιόλη δρουν άμεσα στον συζευκτικό χόνδρο προκαλώντας άμεση τοπική αύξηση του IGF1. Η λεπτίνη είναι η ορμόνη που παράγεται από τα λιπώδη κύτταρα και καταστέλλει την ορεξη μέσω υποδοχέων της στον υποθάλαμο. Η λεπτίνη φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην έναρξη της εφηβείας. ’Ισως αυτός είναι ο λογος, που η εφηβεία και η εμμηναρχή παρατηρούνται πιο νωρίς στα υπέρβαρα παιδιά. Προοπτικές μελέτες σε αγόρια και κορίτσια δείχνουν ότι η λεπτίνη αυξάνει κατά την εφηβεία σε συνδυασμό με αύξηση του λίπους στα κορίτσια, ενώ στα αγόρια μειώνεται με αυξηση της μυικής μάζας και μείωση του λίπους σε συσχέτιση με την παραγωγή τεστοστερόνης. Μπορεί η λεπτίνη να είναι ένας από τους παράγοντες που συμμετέχουν στην ωρίμανση της υποθαλαμικης παλμογεννήτριας της GnRH και προκαλούν την έναρξη της εφηβείας.

Ψυχολογικές επιπτώσεις της εφηβείας
Οι ενδοκρινικές μεταβολές που πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια της ήβης μεταφράζονται σε απότομες και πρωτόγνωρες σωματικές αλλαγές που επιφέρουν ψυχολογικές αντιδράσεις, φόβους και αγωνίες. Η εφηβεία χαρακτηρίζεται από συναισθηματική αστάθεια, νευρικότητα, ευσυγκινησία και αντιδραστικότητα.
Στον έφηβο η νέα εικόνα του σώματός του διαφοροποιεί τις σχέσεις του με το περιβάλλον του. Δυο μεγάλα ερωτηματικά απασχολούν τον έφηβο; πώς αντιλαμβάνονται οι άλλοι το σώμα του τώρα πια που τα χαρακτηριστικά του φύλου είναι εμφανή και αν το σώμα του ανταποκρίνεται σ΄ αυτό που θεωρείται αποδεκτό. Ο καθρέφτης αυτή την περίοδο είναι ένας από τους καλύτερούς του φίλους αφού περνά πολλές ώρες μπροστά σ΄αυτόν. Ανακαλύπτει την σεξουαλικότητά του και αισθάνεται έλξη για το αντίθετο φύλο.
Η εφηβεία είναι μια περίοδος ψυχοκοινωνικής εξέλιξης που σαν στόχους έχει την ανάπτυξη της ανεξαρτησίας του εφήβου, της ώριμης σεξουαλικότητας, τον επαγγελματικό στόχο και την ώριμη και θετική εικόνα του εαυτού.
Η διαπίστωση των αλλαγών που λαμβάνουν χώρα στο σώμα του παιδιού συνοδεύονται ως εκ τούτου και από μία τρικυμία ψυχοσυναισθηματικών αλλαγών με αποτέλεσμα συχνά την απομάκρυνση από τη γονεϊκή επίδραση, την απόμόνωση του εφήβου απο τον κλοιό της οικογένειας και την προσκόλληση στην ομάδα των συνομιλήκων. Οι αντιδράσεις αυτές επιφέρουν συχνά προστριβές και μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο παραβατικής συμπεριφοράς. Μόνο επαρκής ενημέρωση του εφήβου για τις αλλαγές που επέρχονται και αντιμετώπισή του ως ισότιμου συνομιλητή με δικαίωμα στη διαφοροποίηση, αλλά και με σεβασμό της γνώμης και των αναγκών των γύρω του, θα επιφέρουν μία ομαλή μετάβαση στην ενηλικίωση και πλήρη έκπτυξη της προσωπικότητάς του.

References:

• Abnormalities in Puberty, Scientific and Clinical Advances. KARGER
• Παιδιατρική, Μαντζανιώτης/Καρπαθιος,4ος Τόμος
• Practical Endocrinology and Diabetes in Children,2nd Edition, J.Raine et all
• Paediatric Endocrinology. The Requisities in Paediatrics. Thomas Moshang,Jr.
• Γονάδες,13ος Κύκλος, Μετεκπαιδευτικά Μαθήματα
• Paediatric Endocrinology,2nd Edition, Sperling
• Paediatric Endocrinology and Inborn errors of Metabolism, Sarafoglou, Hoffman,Roth
• Secrets Εφηβικής Ιατρικής. Holland –Hall, MD, MPH, Brown,MD

ΟΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ, ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ
ΚΑΙ ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ

Δρ Γιώργος Πανοτόπουλος, Παθολόγος-Διατροφολόγος
Τμήμα Παχυσαρκίας, Μεταβολισμού & Διατροφής, Νοσοκομείο ΥΓΕΙΑ

Η ΨΥΧΟΓΕΝΗΣ ΑΝΟΡΕΞΙΑ

Η ψυχογενής ανορεξία είναι η τρίτη περισσότερο συχνή χρόνια νόσος στις εφήβους. Κύρια χαρακτηριστικά των ασθενών είναι η υπεραπασχόληση με το βάρος και τη μορφή του σώματος και η ακατάπαυστη επιθυμία για αδύνατο σώμα.
Οι συμπεριφορές που χρησιμοποιούνται για να προληφθεί η αύξηση του βάρους ή για να μειωθεί το βάρος ποικίλλουν: μειωμένη πρόσληψη φαγητού, αποφυγή τροφίμων πλούσιων σε θερμίδες, εντατική άσκηση, πρόκληση εμέτων, χρήση διουρητικών καθαρτικών ή ανορεξιογόνων φαρμάκων.
Οι σωματικές επιπλοκές οφείλονται στην υποθρεψία και τη χρόνια διατροφική στέρηση ή στις συμπεριφορές που έχουν υιοθετηθεί για να τη προκαλέσουν. Ο μη πεπειραμένος κλινικός γιατρός, ο οποίος ζητά άχρηστες εργαστηριακές και παρακλινικές εξετάσεις για να αποκλείσει όλες τις πιθανές αιτίες για κάθε παθολογικό εύρημα του ασθενούς, δεν ωφελεί τον ασθενή διότι καθυστερεί την ενδεδειγμένη θεραπεία. Ο κλινικός γιατρός πρέπει να έχει επίγνωση όλου του φάσματος των σωματικών διαταραχών που παρατηρούνται στις ανορεξικές γυναίκες. Πολλές από αυτές, κατά κύριο λόγο οι ενδοκρινικές, είναι φυσιολογικές προσαρμογές στην υποθρεψία και τη χρόνια διατροφική στέρηση και δεν χρειάζονται ιδιαίτερη θεραπεία. Όμως, ορισμένες σωματικές επιπλοκές μπορούν να αποβούν θανατηφόρες και απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή. Τέτοιες επιπλοκές παρατηρούνται σε άτομα με χρόνια υποθρεψία, κατάχρηση καθαρτικών και συχνή πρόκληση εμέτων. Συχνά δεν γίνονται αντιληπτές και αποκαλύπτονται όταν γίνει η επανασίτιση της ασθενούς.
Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές στην τυπική τους μορφή συνίστανται σε υποκαλιαιμική και υποχλωραιμική μεταβολική αλκάλωση. Η έλλειψη καλίου συνοδεύεται από μυϊκή αδυναμία, καρδιακές αρρυθμίες και νεφρική βλάβη. Συχνά συνυπάρχουν υπομαγνησιαιμία, υπασβεστιαιμία, υπο- ή υπερνατριαιμία και συχνά υποφασφαταιμία, η οποία απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή κατά την επανασίτιση. Οι καρδιακές επιπλοκές είναι η συνηθέστερη αιτία θανάτου. Η βραδυκαρδία και η υπόταση είναι χαρακτηριστικές. Η πρόπτωση της μιτροειδούς είναι συχνή. Τα ΗΚΓραφικά ευρήματα περιλαμβάνουν φλεβοκομβική βραδυκαρδία, πρώτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό, κολπικές ή κοιλιακές αρρυθμίες και παράταση του QT διαστήματος. Αυξημένες συγκεντρώσεις ουρίας και κρεατινίνης στο πλάσμα είναι συχνές και αντανακλούν τον καταβολισμό των μυϊκών πρωτεϊνών. Η κάθαρση της κρεατινίνης μπορεί να ελαττωθεί. Η νεφρική ανεπάρκεια είναι σπάνια. Παρατηρείται συχνά οίδημα, ιδίως κατά την επανασίτιση, το οποίο αποδίδεται σε αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών και αναστολή της νατριούρησης. Ο μεταβολισμός της γλυκόζης και της ινσουλίνης είναι διαταραγμένος και οι υπογλυκαιμίες είναι συχνές. Η ψυχογενής ανορεξία είναι μία από τις πιθανές αιτίες κακού μεταβολικού ελέγχου στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.
Η οστεοπενία και η οστεοπόρωση είναι συχνές και σοβαρότατες επιπλοκές. Οφείλονται στην μειωμένη πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, στα χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων, στην υπερκορτιζολαιμία, στην κατάχρηση καθαρτικών, και στη διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας.
Η αμηνόρροια και η έλλειψη ωορρηξίας είναι χαρακτηριστικές και σχετίζονται με τα χαμηλά επίπεδα των υποφυσιακών γοναδοτροπινών λόγω ανεπαρκούς διέγερσης από την LHRH ως συνέπεια της υποθρεψίας και του χαμηλού σωματικού λίπους. Η αναπαραγωγική λειτουργία παραμένει διαταραγμένη για αρκετό χρόνο μετά τη θεραπεία.
Υπάρχει σχεδόν εξαφάνιση του λιπώδους ιστού, ατροφία των μυών, ξηροδερμία με ακροκυάνωση και διαταραχές της κυκλοφορίας και διάχυτη υπερτρίχωση.
Οι εργαστηριακές και παρακλινικές εξετάσεις πού απαιτούνται, καθορίζονται από τις σωματικές επιπλοκές και εξατομικεύονται.
Αυτές που απαιτούνται σε όλους τους ασθενείς είναι: Μέτρηση ηλεκτρολυτών (K, Na, Mg, Ca, P), σάκχαρο αίματος, γενική αίματος και ΤΚΕ, ολικά λευκώματα, αλβουμίνες, ηπατική λειτουργία, νεφρική λειτουργία, ΗΚΓράφημα, ακτινογραφία θώρακος, σύνθεση σώματος.
Σε πολλούς ασθενείς μπορεί επίσης να χρειαστούν: Μέτρηση σιδήρου, φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, μέτρηση επιπέδου θειαμίνης και άλλων βιταμινών, μέτρηση οστικής πυκνότητας με DXA (απαραίτητη για όλες τις ασθενείς με υποθρεψία και αμηνόρροια > 1 χρόνο).
Σε ορισμένους ασθενείς θα χρειαστούν: ακτινογραφία κοιλίας, έλεγχος κατωτέρου πεπτικού, έλεγχος ανωτέρου πεπτικού, έλεγχος για δυσανεξία στη λακτόζη, οσμωτικότητα αίματος και ούρων. Εξετάσεις οι οποίες είναι θεωρητικού ενδιαφέροντος και τα αποτελέσματα είναι προβλέψιμα και αναμενόμενα: LH, FSH, οιστρογόνα, προγεστερόνη, κορτιζόλη, θυρεοειδική λειτουργία, δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη, αμυλάση, αξονική ή μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου.

Ο ρόλος του οικογενειακού γιατρού
Η διάγνωση είναι αρκετά συχνά, αλλά όχι πάντα, εύκολη. Γίνεται όμως καθυστερημένα.
Η διάγνωση στηρίζεται σε ορισμένα κριτήρια γενικής αποδοχής:

• απώλεια βάρους τουλάχιστον 15% σε σχέση με το αρχικό σωματικό βάρος
• εμφάνιση της συμπτωματολογίας προ της ηλικίας των 25 ετών
• βαρειά διαταραχή της διατροφικής συμπεριφοράς
• απουσία οργανικής ή ψυχιατρικής νόσου
• έντονο φόβο της ασθενούς να πάρει βάρος και να γίνει παχύσαρκη
• διαταραχή της εικόνας που έχει η ασθενής για το σώμα της
• άρνηση διατήρησης ενός ελάχιστου σωματικού βάρους

Πρέπει επίσης να συνυπάρχουν και δύο τουλάχιστον από τα εξής σημεία: αμηνόρροια, βραδυκαρδία, υπερτρίχωση, υποθερμία, σωματική υπερδραστηριότητα, έμετοι και βουλιμικά επεισόδια (στο 1/3 των περιπτώσεων).
Το μεγάλο πρόβλημα είναι η άρνηση της ανορεξικής γυναίκας η οποία δεν επιτρέπει την θεραπεία. Ο οικογενειακός γιατρός ή ο ειδικός παθολόγος μπορεί να αντιμετωπίσει ασθενείς οι οποίες είναι καλά κινητοποιημένες και χωρίς βαριά υποθρεψία η οποία απαιτεί άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο. Εάν δεν υπάρχει βελτίωση σε λίγες εβδομάδες, πρέπει να παραπεμφθεί στον ειδικό στη διατροφή γιατρό. Είναι ουσιώδες για τον θεραπευτή, να αποφύγει ανορθόδοξες θεραπείες και άχρηστο εργαστηριακό και παρακλινικό έλεγχο, καθώς και παραπομπή σε διάφορους ειδικούς για να εξηγήσει τα συμπτώματα και τις διαταραχές. Είναι πολύ συχνό οι ασθενείς να προτείνουν δικές τους λύσεις για να αποφύγουν τις αναγκαίες αλλαγές και οι συγγενείς να αρνούνται μαζί με την ασθενή την ύπαρξη ψυχιατρικού προβλήματος.

Η αντιμετώπιση από τον ειδικό γιατρό
Η πρώτη επίσκεψη στον ειδικό στην διατροφή γιατρό πρέπει να γίνεται παρουσία συγγενούς ή φίλου τουλάχιστον στην αρχική συζήτηση επειδή η ασθενής μπορεί να προσπαθήσει να ελαχιστοποιήσει ή να αρνηθεί το πρόβλημα. Η μεγάλη πρόκληση για τον γιατρό είναι να πείσει μια αδιάφορη ή αντιδραστική ασθενή ότι η θεραπεία είναι απαραίτητη. Πρέπει να εξηγηθεί στην ασθενή όλο το πλάνο της θεραπείας. Οι ασθενείς ή οι συγγενείς τους συχνά προσπαθούν να επηρεάσουν τον θεραπευτή ζητώντας συμβιβασμούς σε θέματα όπως είναι η αύξηση του βάρους που απαιτείται ή το είδος των τροφών που πρέπει να καταναλώνονται. Είναι απαραίτητο για το θεραπευτή να μη παγιδευτεί σε υποσχέσεις τις οποίες δεν θα τηρήσει αργότερα.
Η βαρύτητα της ψυχογενούς ανορεξίας εκτιμάται κλινικά από το έλλειμμα σωματικού βάρους. Τρία κριτήρια πρέπει να ληφθούν υπόψη.

• η ολική απώλεια βάρους,
• η ταχύτητα απώλειας βάρους, 
• η βαρύτητα της ανεπάρκειας σωματικού βάρους, όπως αυτή εκτιμάται από το Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) (kg/m2) απουσία οιδήματος ή ασκίτου. Η ψυχογενής ανορεξία θεωρείται μέτρια όταν ο ΒΜΙ είναι < 17,5 kg/m2, σοβαρή όταν είναι <15kg/m2 και εξαιρετικά επικίνδυνη για την επιβίωση της ασθενούς όταν είναι <12,5kg/m2.

Εάν δεν υπάρχει βαριά υποθρεψία δεν επιδιώκεται η νοσηλεία. Συχνά η επιλογή αυτή χρειάζεται σε ασθενείς που αντιτίθενται στη θεραπεία. Έτσι, εάν αποτύχει η εξωνοσοκομειακή θεραπεία, αποδεικνύεται ότι η ασθενής είναι ανίκανη να αλλάξει τη συμπεριφορά της παρά τις αντίθετες πεποιθήσεις της. Εάν δεν επιτευχθούν οι στόχοι που έχουν συμφωνηθεί μέσα σε λίγες εβδομάδες, ο θεραπευτής ή επιβάλλει τη νοσηλεία ή διακόπτει τη θεραπεία. Η νοσηλεία στο νοσοκομείο απαιτεί την ύπαρξη ομάδας θεραπευτών ειδικευμένων στο πρόβλημα. Είναι προτιμότερη η στέγαση της ειδικής αυτής ομάδας και τμήματος σε ένα γενικό νοσοκομείο. Η μακροχρόνια θνησιμότητα των ασθενών που νοσηλεύονται σε ένα ειδικό τμήμα ενός γενικού νοσοκομείου είναι πολύ μικρότερη από εκείνη των ασθενών που νοσηλεύονται σε ψυχιατρικό νοσοκομείο.
Η επανασίτιση είναι προοδευτική και ο λογικός στόχος είναι η αύξηση του βάρους κατά 1,5 kg ανά εβδομάδα. Δεν επιτρέπονται συμβιβασμοί για το επίπεδο του σωματικού βάρους το οποίο είναι ο στόχος της θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να επανέλθουν σε ένα αποδεκτό «φυσιολογικό» βάρος το οποίο καθορίζεται από το ιστορικό τους, το Δείκτη Μάζας Σώματος και το ποσοστό του σωματικού λίπους προσδιοριζόμενο με ακριβείς μεθόδους όπως το DXA.
Η υπερβολική και ανεξέλεγκτη σωματική δραστηριότητα είναι χαρακτηριστική στην ψυχογενή ανορεξία. Η σωματική δραστηριότητα υπό καθοδήγηση είναι χρήσιμη στην τροποποίηση αυτής της συμπεριφοράς και στην ανακούφιση από τη δυσφορία που προκαλεί στην ασθενή η αύξηση του βάρους.
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ιδανική διάρκεια της νοσοκομειακής νοσηλείας και αυτό, εκτός των άλλων οφείλεται σε περιορισμούς όπως διαθεσιμότητα ειδικών κλινών και κόστος νοσηλείας. Μετά τη νοσηλεία απαιτείται παρακολούθηση ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Η ψυχοθεραπεία συνεχίζεται καθόλη τη διάρκεια της νοσηλείας και βεβαίως επί μακρόν μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Η συνεργασία των θεραπευτών είναι μακροχρόνια.

Τα μακροχρόνια αποτελέσματα
Τα μακροχρόνια αποτελέσματα δεν είναι ικανοποιητικά και δεν υπάρχουν μακροχρόνιες τυχαιοποιημένες μελέτες. Ακόμη και μετά από επιτυχή θεραπεία ο κίνδυνος υποτροπής είναι σημαντικός. 25-30% μεταπίπτουν σε χρονιότητα με σημαντικές ψυχικές, κοινωνικές και σωματικές επιπλοκές. Αναφέρεται ένα ποσοστό 8-9% το οποίο καταλήγει λόγω επιπλοκών της υποθρεψίας ή λόγω αυτοκτονίας. Πιθανόν ένα ποσοστό της τάξης του 40% θεραπεύεται οριστικά, ενώ ένα ποσοστό της τάξης του 30% παρουσιάζει βελτίωση που του επιτρέπει μια σχεδόν φυσιολογική ζωή.

Η ΨΥΧΟΓΕΝΗΣ ΒΟΥΛΙΜΙΑ

Πρόκειται για τη δεύτερη μεγάλη νόσο των διαταραχών της διατροφής. Προσβάλλει κυρίως γυναίκες 16-25 ετών, αλλά και μεγαλύτερης ηλικίας. Φαίνεται ότι η συχνότητά της αυξάνει πολύ περισσότερο απ' ότι εκείνη της ανορεξίας. Συχνά συνοδεύεται από ένα φυσιολογικό σωματικό βάρος. Πρόκειται για την ακατανίκητη επιθυμία για κατανάλωση, κατά κρίσεις, μεγάλων ποσοτήτων τροφής η οποία πάντα συνοδεύεται από μεθόδους για την αποφυγή αύξησης του βάρους: χρήση καθαρτικών, πρόκληση εμέτου ή δάγκωμα των χεριών για τιμωρία. Υπάρχει τρόμος της ασθενούς μπροστά στην πιθανότητα να παχύνει.
Οι κρίσεις της βουλιμίας έχουν και άλλα χαρακτηριστικά. Οι τροφές που καταναλώνονται είναι υψηλής θερμιδικής αξίας, συχνά δε είναι άσχετες μεταξύ τους. Η κρίση είναι πάντοτε βραχείας διάρκειας (< 2 ώρες), έχει ένα χαρακτήρα τελετουργικό και βίαιο και γίνεται πάντοτε κρυφά από τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας ή τους φίλους. Μπορεί να είναι αποτέλεσμα παρόρμησης ή να έχει καλά οργανωθεί, με προσχεδιασμένες αγορές τροφίμων. Η κρίση τερματίζεται όταν πλέον δεν υπάρχει τίποτα άλλο να φαγωθεί. Η σωματική δυσφορία, τα κοιλιακά άλγη και η απώλεια κάθε αυτοεκτίμησης είναι έντονα. Συνήθως υπάρχει μεγάλη υπνηλία και οι προκαλούμενοι έμετοι παρέχουν στην ασθενή το αίσθημα του αυτοελέγχου. Οι αφορμές που προκαλούν τις κρίσεις της βουλιμίας μπορεί να είναι οποιεσδήποτε δυσκολίες, επαγγελματικές ή συναισθηματικές, που οδηγούν στο αίσθημα της εγκατάλειψης και της χαμηλής αυτοεκτίμησης. Δεν υπάρχει καμία ευχαρίστηση από τη λήψη της τροφής.
Οι σωματικές επιπτώσεις της βουλιμίας είναι συχνά σημαντικές. Κόπωση, κακή κατάσταση δοντιών, τριχόπτωση, υποκαλιαιμία και διαταραχές της κινητικότητας του ανώτερου πεπτικού είναι οι συχνότερες. Το σωματικό βάρος όμως τις περισσότερες φορές είναι φυσιολογικό. Οι ασθενείς με βουλιμία αποτελούν έναν ετερογενή πληθυσμό και ο βαθμός της ψυχικής διαταραχής ποικίλλει, όπως επίσης και η παρουσία κατάθλιψης. Αυτές που παρουσιάζουν τις βαρύτερες και συχνότερες κρίσεις, παρουσιάζουν και συχνότερες απόπειρες αυτοκτονίας, καθώς και αυξημένη χρήση οινοπνεύματος και ψυχοτρόπων φαρμάκων. Όλες όμως έχουν την έμμονη ιδέα του ιδανικού αδύνατου σώματος.
Η ύπαρξη τουλάχιστον δύο κρίσεων την εβδομάδα κατά τη διάρκεια των τριών τελευταίων μηνών απαιτεί θεραπευτική αντιμετώπιση. Όπως και στην ψυχογενή ανορεξία, η ψυχογενής βουλιμία απαιτεί παρακολούθηση από τον ειδικό στα Διατροφικά Νοσήματα γιατρό, πάντοτε με τη συνεργασία του ειδικού ψυχοθεραπευτή. Η επιλογή της κατάλληλης αγωγής εξαρτάται από τη βαρύτητα της νόσου και τη συνυπάρχουσα ψυχική διαταραχή. Συχνά οι ασθενείς αυτές ζητούν βοήθεια για να χάσουν βάρος. Η χορήγηση στερητικού και περιορισμένου διαιτολογίου αντενδείκνυται σαφώς. Η τροποποίηση της συμπεριφοράς, όσον αφορά τις διαιτητικές συνήθειες, τη σωματική δραστηριότητα και τη μόνιμη ενασχόληση με το σωματικό βάρος, πρέπει να συνοδεύεται από γνωσιακή-συμπεριφορική αντιμετώπιση ή ψυχοθεραπεία.
Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, σε αντίθεση με την ανορεξία, η χρήση αντικαταθλιπτικών, κυρίως σεροτονινεργικών φαρμάκων, έχει δώσει σε ορισμένες μελέτες καλά αποτελέσματα.

ΟΙ ΥΠΟΛΟΙΠΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ

Η επεισοδιακή υπερφαγία (binge – eating disorder) αποτελεί μια νοσολογική οντότητα η οποία απαντάται με διαρκώς αυξανόμενη συχνότητα στα παχύσαρκα άτομα (μέχρι και στο 30% των παχυσάρκων οι οποίοι ζητούν ιατρική βοήθεια). Συνοδεύεται από σοβαρή παχυσαρκία, συχνές αυξομειώσεις του σωματικού βάρους και ψυχικές διαταραχές. Χαρακτηρίζεται από επεισόδια μη ελεγχόμενης υπερφαγίας τα οποία κυρίως συμβαίνουν το απόγευμα ή το βράδυ, αλλά δεν συνοδεύονται από εμέτους ή χρήση καθαρτικών. Οι ασθενείς συχνά αποτυγχάνουν να ολοκληρώσουν προγράμματα αντιμετώπισης της παχυσαρκίας τα οποία στηρίζονται σε τροποποίηση συμπεριφοράς, έχουν δε τάση να επανακτούν ευκολότερα το σωματικό τους βάρος.
Το σύνδρομο της νυκτερινής πρόσληψης τροφής (night eating syndrome) χαρακτηρίζεται από τη κατανάλωση του 25% τουλάχιστον, ή κατ' άλλους του 50% των ολικών ημερήσιων θερμίδων μετά το βραδινό γεύμα. Είναι συχνότερο στους ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία και συσχετίζεται με διαταραχές του ύπνου, όπως η άπνοια του ύπνου. Αποδίδεται σε διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού και της έκκρισης νευροπεπτιδίων που συσχετίζονται με την πρόσληψη τροφής και την ψυχική κατάσταση.

Δεν υπάρχουν στοιχεία, τα οποία να αποδεικνύουν ότι αυτές οι διαταραχές της διατροφής είναι η κύρια αιτία της εμφάνισης παχυσαρκίας. Πιθανολογείται ότι η αυξημένη συχνότητά τους συσχετίζεται με τη ψυχολογική πίεση για απώλεια βάρους, σε κοινωνίες όπου η παχυσαρκία στιγματίζεται. Όταν όμως εμφανίζονται σε ένα άτομο, αποτελούν σημαντικό ιατρικό πρόβλημα το οποίο περιορίζει τις πιθανότητες της επιτυχούς θεραπευτικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας.

Η χρόνια νόσος και οι διαταραχές διατροφής-
Το παράδειγμα του Σακχαρώδους Διαβήτη

Χριστίνα Κανακά-Gantenbein, MD,
Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας-Νεανικού Διαβήτη
Α΄Παιδιατρικής Κλινικής, Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

Οι διαταραχές διατροφής είναι κατέξοχήν νόσημα του γυναικείου φύλου, και πολύ συχνά κορίτσια κατά την εφηβεία, ή ακόμη και ενωρίτερα, και την νεαρή ενήλικη ζωή εμφανίζουν διαταραχές διατροφής, όπως βουλιμία, νευρογενή ανορεξία, που απαιτούν έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση από λειτουργούς ψυχικής υγείας. Η συνύπαρξη όμως διαταραχών διατροφής με κάποιο χρόνιο νόσημα αποτελεί ένα σημαντικό και πολύπλευρο πρόβλημα υγείας που απαιτεί τη συντονισμένη αντιμετώπιση από τον θεράποντα ιατρό της χρόνιας πάθησης και τον Ψυχίατρο. Χαρακτηριστική συνύπαρξη διαταραχών διατροφής και χρονίου νοσήματος αποτελεί η εμφάνιση διαταραχών της διατροφής σε έφηβες και νεαρές γυναίκες με Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ) τύπου 1.
Στην εφηβεία η νεαρή με ΣΔ βρίσκεται σ΄ ένα συνεχές δίλημμα: θέλει να ενταχθεί πλήρως στην ομάδα των συνομηλίκων και όμως νοιώθει ότι αυτό είναι αδύνατο, γιατί οι μετρήσεις, οι ενέσεις, το διαιτολόγιο την επαναφέρουν στο κέντρο του προβλήματος και της διαφορετικότητάς της. Στη φάση αυτή, η έφηβος καταλήγει συχνά στην καταγραφή ψευδών τιμών στο βιβλιάριο ελέγχου του σακχάρου της ("Δεν μετρώ, δεν τηρώ ωράρια, είμαι ελεύθερη") ώστε να γλιτώσει από τον μητρικό έλεγχο ή την ιατρική επίπληξη, όπως φοβάται. Οι γονείς και ο ίδιος ο θεράπων ιατρός βρίσκονται συχνά σε ένα αδιέξοδο και η Παιδοψυχιατρική υποστηρικτική παρέμβαση είναι στη φάση αυτή όσο ποτέ απαραίτητη. Ο ΣΔ είναι λοιπόν ένα από τα πρότυπα χρόνια νοσήματα, όπου η Παιδοψυχιατρική Διασυνδετική είναι αναπόσπαστο μέρος της όλης ιατρικής αντιμετώπισης και παρακολούθησης.
Επιπλέον, στην εφηβεία λόγω της ωρίμανσης των νοητικών λειτουργιών γίνεται βαθύτερη συνειδητοποίηση του προβλήματος του ΣΔ., όπως συμβαίνει και σε κάθε ασθενή που έχει χρόνια ασθένεια. Μελέτες δείχνουν ότι τα κορίτσια απορυθμίζονται πιο πολύ, που μπορεί να σημαίνει ότι πέραν της συμβολής των ορμονών του φύλου στην απορύθμιση, συμβάλλουν και οι πιο συχνές καταθλιπτικές ή αγχώδεις αντιδράσεις των κοριτσιών και το βιοχημικό υπόστρωμα στο οποίο αντιστοιχούν. Επίσης όσο μεγαλύτερη είναι η ηλικία τόσο λιγότερη η υπακοή στη δίαιτα και στο μέτρημα σακχάρου και όσο μεγαλύτερη η διάρκεια του ΣΔ, τόσο λιγότερο καλός είναι ο μεταβολικός έλεγχος.

Μελέτες έχουν καταδείξει ότι κορίτσια στην εφηβεία αλλά και νεαρές γυναίκες με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 έχουν 2,4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν διαταραχές της διατροφής απ΄ ότι γυναίκες ίδιας ηλικίας χωρίς Σακχαρώδη Διαβήτη. Παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση διαταραχών της διατροφής σε έφηβες και νεαρές γυναίκες με Σακχαρώδη Διαβήτη είναι το ιστορικό υπέρβαρου και διαταραγμένης εικόνας του εαυτού καθώς και η ύπαρξη έντονου άγχους ή και κατάθλιψης. Ο ίδιος ο Διαβήτης θέτει το άτομο σε μία συνεχή αγωνία λόγω της αβεβαιότητας της ρύθμισης, του κινδύνου των επιπλοκών ή του φόβου μιάς βαρειάς υπογλυκαιμίας καθιστώντας το άτομο πιο ευάλωτο τόσο στην εμφάνιση χρόνιου άγχους όσο και καταθλιπτικής συμπτωματολογίας. Επίσης μία καταπιεστική μητέρα, που κι’ αυτή με τη σειρά της βιώνει την αγωνία των μακροχρόνιων επιπλοκών στο διαβητικό παιδί της και τον φόβο μιάς βαρειάς υπογλυκαιμίας, ″στραγγαλίζει ″ πολύ συχνά τη ψυχική ισορροπία του παιδιού της με την υπερπροστατευτικότητά της και το συνεχή, ασφυκτικό έλεγχο. Μϊα τέτοια μητέρα αποτελεί επίσης επιβαρυντιικό παράγοντα εμφάνισης διαταραχών διατροφής σε ένα διαβητικό κορίτσι που δεν αντέχει πια το συνεχή έλεγχο.
Έχει επιπλέον επισημανθεί ότι σε πολλές νεαρές γυναίκες με Σακχαρώδη Διαβήτη μέσω παράλειψης των δόσεων ινσουλίνης και της προκύπτουσας υπεργλυκαιμίας, επακολουθεί σημαντική γλυκοζουρία με αποτέλεσμα την απώλεια βάρους και ως εκ τούτου την επίτευξη του επιθυμητού βάρους με κίνδυνο όμως την αύξηση των μακροχρόνιων επιπλοκών τόσο λόγω της μικρο- όσο και λόγω της μακρο-αγγειοπάθειας. Η ίδια η φύση του Σακχαρώδους Διαβήτη με την αναγκαιότητα προσαρμογής των δόσεων ινσουλίνης για τη λαμβανόμενη με την τροφή ποσότητα υδατανθράκων καθώς και τα εντατικοποιημένα σχήματα ινσουλινοθεραπείας, που απαιτούν τη χορήγηση δόσεων ινσουλίνης για τη κατανάλωση συγκεκριμένης τροφής οδηγεί συχνά το άτομο με Σακχαρώδη Διαβήτη σε παράλειψη γευμάτων προκειμένου να αποφευχθεί η απαιτούμενη ένεση ινσουλίνης για την κάλυψη των αναγκών του γεύματος. Η αποφυγή κατανάλωσης θερμίδων έχει και πάλι σαν συνέπεια την απώλεια βάρους, αλλά συχνά και την εμφάνιση επεισοδίων υπογλυκαιμίας.
Ως εκ τούτου απίσχναση μίας εφήβου ή νεαρής γυναίκας με κακή ρύθμιση και αυξημένες τιμές γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης συχνά υποδηλούν διαταραχές διατροφής και κατά συνέπεια σημαντική γλυκοζουρία, που θα οδηγήσει μακροχρονια σε εμφάνιση επιπλοκών. Αντίθετα, συχνά φαινομενικά ανεξήγητα επεισόδια υπογλυκαιμίας και χαμηλών επιπέδων γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε έφηβη ή νεαρή γυναίκα με Σακχαρώδη Διαβήτη σαφώς θα στρέψουν την προσοχή του Ενδοκρινολόγου/ Διαβητολόγου στην πιθανότητα οργανικού αιτίου, όπως π.χ. δυσαπορρόφησης του εντέρου λόγω π.χ. κοιλιοκάκης, αλλά δεν θα πρέπει να παραβλεφθεί το ενδεχόμενο διαταραχών διατροφής και αποφυγής πρόσληψης τροφής, είτε με στόχο την επίτευξη μίας παθολογικής απισχνασμένης εικόνας του εαυτού ή ακόμη με στόχο την αποφυγή ένεσης ινσουλίνης.
Ο λειτουργός υγείας, τόσο ο Ενδοκρινολογόγος όσο και ο Διαβητολόγος που φροντίζει έφηβες και νεαρές γυναίκες με Σακχαρώδη Διαβήτη θα πρέπει να έχει μεγάλη ευαισθητοποίηση για την έγκαιρη υπόνοια και παραπομπή για διερεύνηση σε ιατρό ψυχικής υγείας την ασθενή που παρουσιάζει διαταραχες της διατροφής, ώστε να αντιμετωπισθούν έγκαιρα οι διαταραχές διατροφής χωρίς αρνητικές συνέπειες ούτε στη ρύθμιση του Διαβήτη ούτε στη σωματική αύξηση της εφήβου και με απώτερο σκοπό την αποφυγή μακροχρόνιων επιπλοκών από το Διαβήτη και βεβαίως ψυχικής ισορροπίας του ατόμου. Η συνύπαρξη σακχαρώδη διαβήτη και διταραχών διατροφής απειτεί μια συντονισμένη προσέγγιση από θεραπευτική ομάδα που θα αποτελείται από τον Ενδοκρινολόιγο/Διαβητολόγο, τον Διατροφολόγο, τον Παιδοψυχίατρο, την Επισκέπτρια Υγείας σε θέματα διαβήτη, όπυ όλα τα μέλη της ομάδας θα έχουν σαφή γνώση και εμπειρία των δύο αυτών παθήσεων και θα υπάρχει συντονισμένη ενημέρωση όλων των μελών της θεραπευτικής ομάδας για την ορθότερη και αποτελεσματικότερη προσέγγιση της εφήβου που παρουσιάζει Σακχαρώδη διαβήτη και διαταραχές διατροφής.

Βιβλιογραφία

1. Markowitz JT, Lowe MR, Volkening LK, Laffel LM. Self-reported history of overweight and its relationship to disordered eating in adolescent girls with Type 1 diabetes. Diabet Med. 2009 Nov;26(11):1165-71.
2. Goebel-Fabbri AE. Disturbed eating behaviors and eating disorders in type 1 diabetes: clinical significance and treatment recommendations. Curr Diab Rep. 2009 Apr;9(2):133-9.
3. Alice Hsu YY, Chen BH, Huang MC, Lin SJ, Lin MF. Disturbed eating behaviors in Taiwanese adolescents with type 1 diabetes mellitus: a comparative study. Pediatr Diabetes. 2009 Feb;10(1):74-81. Epub 2008 Aug 1.
4. Delamater AM. Psychological care of children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2007; 8: 340-8
5. Hamilton J, Daneman D. Deteriorating Diabetes control during adolescence: Physiological or psychosocial? J Ped Endocrinol Metab 2002; 15: 115-126
6. Sacco WP, Yanover T. Diabetes and depression: the role of social support and medical symptoms. J Behav Med 2006; 29: 523-31
7. Young-Hyman DL, Davis CL. Disordered eating behavior in individuals with diabetes: importance of context, evaluation, and classification. Diabetes Care. 2010 Mar;33(3):683-9.
8. Tierney S, Deaton C, Whitehead J. Caring for people with type 1 diabetes mellitus engaging in disturbed eating or weight control: a qualitative study of practitioners' attitudes and practices. J Clin Nurs. 2009 Feb;18(3):384-90.
9. Olmsted MP, Colton PA, Daneman D, Rydall AC, Rodin GM. Prediction of the onset of disturbed eating behavior in adolescent girls with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2008 Oct;31(10):1978-82. Epub 2008 Jul 15.
10. Ackard DM, Vik N, Neumark-Sztainer D, Schmitz KH, Hannan P, Jacobs DR Jr. Disordered eating and body dissatisfaction in adolescents with type 1 diabetes and a population-based comparison sample: comparative prevalence and clinical implications. Pediatr Diabetes. 2008 Jul 28;9(4 Pt 1):312-9. Epub 2008 May 7.

Μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης με μονοθεραπεία στατίνης


Η ανακάλυψη των στατινών αποτέλεσε ορόσημο στο χώρο της προληπτικής καρδιολογίας αφού οι στατίνες αποτελούν μια από τις αποτελεσματικότερες φαρμακευτικές παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση της στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Η ευεργετική δράση των στατινών έχει τεκμηριωθεί και στην πρωτογενή και στη δευτερογενή πρόληψη της ΣΝ ανεξάρτητα από το φύλο και την ηλικία των ατόμων. Μεταανάλυση 14 τυχαιοποιημένων μελετών (1) παρέμβασης με στατίνες σε 90056 άτομα με ή χωρίς ΣΝ, έδειξε ότι μια μέση ελάττωση της LDL χοληστερόλης (LDL χολ.) κατά 39 mg/dl, συνοδευόταν με μια ελάττωση κατά 12% του συνολικού αριθμού των θανάτων και κατά 23% των εμφραγμάτων μυοκαρδίου (ΕΜ) και των θανάτων από ΣΝ.
Μελέτες των τελευταίων χρόνων δείχνουν ότι η έντονη (επιθετική) υπολιπιδαιμική αγωγή με στατίνες συνδέεται με μεγαλύτερα κλινικά οφέλη σε σχέση με τη μέτρια υπολιπιδαιμική αγωγή τόσο στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα όσο και στη σταθερή ΣΝ (2-4).
Μια από τις σημαντικότερες μελέτες παρέμβασης με επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα ήταν η PROVE IT-TIMI 22 (2). Η μελέτη αυτή έδειξε ότι ή έντονη υπολιπιδαιμική αγωγή σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία συμβάματα, συνδεόταν με μεγαλύτερο κλινικό όφελος σε σχέση με τη συνήθη υπολιπιδαιμική αγωγή. Ειδικότερα, στη μελέτη αυτή συγκρίθηκε η χορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης (επιθετική αγωγή) με 40 mg πραβαστατίνης (συνήθης αγωγή) σε 4162 ασθενείς με πρόσφατο (εντός 10 ημερών) οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και τιμές ολικής χοληστερόλης <240 mg/dl (μέση τιμή LDL χολ.=106 mg/dl). Καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν θάνατοι, καρδιαγγειακά συμβάματα και επεμβάσεις επαναιμάτωσης τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την έναρξη της αγωγής. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για περίπου 2 έτη. Η ομάδα που έλαβε έντονη υπολιπιδαιμική αγωγή (επιτευχθείσα LDL χολ.=62 mg/dl) είχε κατά 16% λιγότερα πρωτογενή καταληκτικά σημεία σε σχέση με αυτούς που έλαβαν συνήθη υπολιπιδαιμική αγωγή (επιτευχθείσα LDL χολ.=95 mg/dl) και η διαφορά αυτή ήταν στατιστικά σημαντική.
Με το φως των αποτελεσμάτων των μελετών αυτών το NCEP οδηγήθηκε στην έκδοση τροποποιημένων οδηγιών το 2004 (5). Σύμφωνα με τις οδηγίες αυτές τίθεται πλέον ως προαιρετικός (optional) στόχος σε στεφανιαίους ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου η ελάττωση της LDL χολ. σε επίπεδα <70 mg/dl (Πίνακας 1). Επιπλέον, σε στεφανιαίους ασθενείς υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή χορηγείται όταν τα επίπεδα της LDL χολ είναι ³100 mg/dl και σε στεφανιαίους ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου εξετάζεται τα ενδεχόμενο έναρξης υπολιπιδαιμικής αγωγής και όταν η αρχική LDL χολ. είναι <100 mg/dl.
Μετά την έκδοση των τροποποιημένων οδηγιών δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα 2 μεγάλων μελετών (TNT, IDEAL) που έδειξαν την υπεροχή της έντονης έναντι της συνήθους υπολιπιδαιμικής αγωγής στη σταθερή ΣΝ. Ειδικότερα, στη μελέτη TNT (3) 10001 ασθενείς με σταθερή ΣΝ και αρχικά επίπεδα LDL χολ. <130 mg/dl τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη 10 mg και 80 mg ατορβαστατίνης για περίπου 5 έτη. Ασθενείς που έλαβαν 80 mg ατορβαστατίνης είχαν μια επιπλέον ελάττωση της LDL χολ. κατά 22,4% σε σχέση με αυτούς που έλαβαν 10 mg ατορβαστατίνης (μέση επιτευχθείσα τιμή LDL χολ.=77 mg/dl έναντι 101 mg/dl, αντίστοιχα). Η διαφορά αυτή συνοδευόταν με 22% επιπλέον ελάττωση του σχετικού κινδύνου στην εμφάνιση πρωτογενών καταληκτικών σημείων (θάνατος από ΣΝ, μη θανατηφόρο ΕΜ, ανάνηψη μετά από ανακοπή και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο [ΑΕΕ]). Η συνολική θνητότητα δεν διαφοροποιήθηκε στις δύο αυτές ομάδες.
Στη μελέτη IDEAL (4) εξετάσθηκε και πάλι το ενδεχόμενο ύπαρξης επιπρόσθετου οφέλους με τη χορήγηση υψηλών δόσεων ατορβαστατίνης (80 mg) έναντι 20-40 mg σιμβαστατίνης για περίπου 5 έτη σε 8888 ασθενείς ηλικίας <80 ετών με ιστορικό ΕΜ. Σημαντικό ποσοστό ασθενών (περί το 75%) που εντάχθηκαν στη μελέτη ήδη ελάμβαναν στατίνη (κύρια σιμβαστατίνη). Στη μελέτη αυτή παρατηρήθηκε ελάττωση κατά 11% των πρωτογενών καταληκτικών σημείων (θάνατος από ΣΝ, μη θανατηφόρο ΕΜ και ανάνηψη μετά από ανακοπή) στην ομάδα της ατορβαστατίνης σε σχέση με εκείνη της σιμβαστατίνης (p=0,07). Όταν όμως χρησιμοποιήθηκαν τα καταληκτικά σημεία της μελέτης TNT (δηλαδή συμπεριλήφθηκαν και τα ΑΕΕ) υπήρχε μια σημαντική ελάττωση κατά 13% στην ομάδα της ατορβαστατίνης σε σχέση με εκείνη της σιμβαστατίνης, ενώ όταν χρησιμοποιήθηκαν τα καταληκτικά σημεία της μελέτης PROVE IT-TIMI 22 η ελάττωση έφθανε το 16% (p=0,005).
Κατά συνέπεια υπάρχουν σήμερα στοιχεία που δείχνουν ότι η έντονη υπολιπιδαιμική αγωγή με στατίνες που οδηγεί σε ελάττωση της LDL χολ. σε επίπεδα χαμηλότερα των 100 mg/dl (γύρω στα 50-80 mg/dl), συνδέεται με πρόσθετο κλινικό όφελος σε σχέση με αυτό που πετυχαίνεται με μια μέση δόση στατινών. Μολονότι, οι περισσότερες μελέτες των στατινών απέτυχαν να προσδιορίσουν τα επίπεδα της χοληστερόλης κάτω από τα οποία δεν υπάρχει κλινικό όφελος, εκτιμούμε ότι επίπεδα LDL χολ. μεταξύ 70-80 mg/dl αποτελούν ένα λογικό στόχο για ασθενείς με σταθερή ΣΝ, ενώ για στεφανιαίους ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου θα πρέπει να επιδιώκονται τιμές μεταξύ 50-70 mg/dl (6). Πρέπει όμως να επισημανθεί ότι αυτό σε καμιά περίπτωση δεν σημαίνει και τη γενίκευση χορήγησης της μέγιστης δόσης μιας στατίνης (πχ. 80 mg ατορβαστατίνης, 80 mg σιμβαστατίνης ή 40 mg ροσουβαστατίνης κ.λπ.) σε όλους τους στεφανιαίους ασθενείς μέχρι να υπάρξουν πρόσθετα στοιχεία για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της παρέμβασης αυτής. Κατά συνέπεια προτού ληφθεί η απόφαση για τη χορήγηση της μέγιστης δόσης μιας στατίνης σε ένα στεφανιαίο ασθενή, θα πρέπει να σταθμίζεται το αναμενόμενο όφελος με τις τυχόν παρενέργειες (τρανσαμινασαιμία, μυοπάθεια) που είναι δοσοεξαρτώμενες.
Σε γενικές γραμμές υπoψήφιοι για χορήγηση της μέγιστης δόσης μιας από τις νεότερες στατίνες (80 mg ατορβαστατίνης ή 40 mg ροσουβαστατίνης με αναμενόμενη πτώση της LDL χολ. περί το 50-55%) είναι:
α) στεφανιαίοι ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου (Πίνακας 1) στους οποίους επιδιώκονται επίπεδα LDL χολ <70 mg/dl και οι αρχικές τιμές LDL χολ. είναι >150 mg/dl και
β) στεφανιαίοι ασθενείς με πολύ υψηλά αρχικά επίπεδα LDL χολ. (>200 mg/dl) στους οποίους επιδιώκονται επίπεδα LDL χολ <100 mg/dl.
Είναι όμως φρόνιμο να αποφεύγεται η μέγιστη δόση μιας στατίνης σε άτομα ηλικίας >75 ετών ακόμη και αν πληρούν τις παραπάνω προϋποθέσεις. Επίσης, είναι αυτονόητο ότι η μέγιστη δόση πρέπει να αποφεύγεται σε άτομα στα οποία συνυπάρχουν καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας (συγχορήγηση γκεμφιμπροζιλης, συγχορήγηση κλινικά σημαντικών αναστολέων του κυτοχρώματος P-450 3Α4 [ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη, κυκλοσπορίνη] κ.λπ).
Στις περιπτώσεις που με τη μέγιστη δόση στατινών δεν επιτυγχάνεται ο θεραπευτικός στόχος μπορεί να γίνει συνδυασμός της στατίνης με εζετιμίμπη ή ιοντοανταλλακτική ρητίνη. Ο συνδυασμός αυτός έχει αθροιστική δράση και επιφέρει επιπλέον ελάττωση της LDL χοληστερόλης κατά περίπου 15%.

Παραπομπές
1.    Baigent C, Keech A, Keamey PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278.
2.    Cannon PC, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.
3.    LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.
4.    Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445.
5.    Grundy SM, Cleeman JI, Menz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-239.
6.    Rallidis LS, Lekakis J, Kremastinos D. Current questions regarding the use of statins in patients with coronary heart disease. Int J Cardiol 2007;122:188-94. 

Πίνακας 1. Στεφανιαίοι ασθενείς που θεωρούνται πολύ υψηλού κινδύνου και θα πρέπει να επιδιώκονται επίπεδα LDL χολ <70 mg/dl (προαιρετικός στόχος)
1) στεφανιαίοι ασθενείς που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη
2) στεφανιαίοι ασθενείς που εξακολουθούν να καπνίζουν
3) στεφανιαίοι ασθενείς που παρουσιάζουν πολλά χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου πχ HDL χοληστερόλη <40 mg/dl και τριγλυκερίδια >150 mg/dl
4) ασθενείς που εκδηλώνουν τη στεφανιαία νόσο σαν οξύ στεφανιαίο επεισόδιο.

ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΗ ΓΥΝΑΙΚΑ

Ευάγγελος Μακράκης
Μαιευτήρας-Γυναικολόγος Αναπαραγωγής
Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών
Υπεύθυνος Μονάδας Εξωσωματικής ‘Εμβρυο A.R.T.’, Αθήνα.

Οι προς τα άνω παρεκκλίσεις του σωματικού βάρους αποτελούν ένα ολοένα διογκούμενο πρόβλημα του σύγχρονου τρόπου ζωής, έτσι ώστε η παχυσαρκία να παρομοιάζεται συχνά σαν μια νέα παγκόσμια επιδημία. Στις ΗΠΑ αλλά και στις περισσότερες Ευρωπαϊκές χώρες, το 60% των γυναικών είναι υπέρβαρες (Body Mass Index, ΒΜΙ ≥ 25 kg/m2), εκ των οποίων 30% είναι παχύσαρκες (ΒΜΙ ≥ 30 kg/m2) και 6% είναι νοσογόνα παχύσαρκες (ΒΜΙ ≥ 40 kg/m2). Ανάμεσα στις αποδεδειγμένα πολλαπλές δυσμενείς επιπτώσεις της παχυσαρκίας, εξαιρετικά ενδιαφέρουσα φαίνεται να είναι η επίπτωσή της στην ανθρώπινη αναπαραγωγή.
Η παχυσαρκία μπορεί άμεσα να οδηγήσει σε προβλήματα γυναικείας γονιμότητας, είτε μέσω διαταραχών ωοθυλακιορρηξίας, είτε/και μέσω πιθανών επιδράσεων σε άλλα επίπεδα, όπως στην γονιμοποιητική ικανότητα των ωαρίων ή στην υποδεκτικότητα του ενδομήτριου. Είτε όμως υπάρχει άμεση αιτιολογική συσχέτιση, είτε όχι, η αλήθεια είναι πως ολοένα και περισσότερες παχύσαρκες γυναίκες υποβάλλονται σε προγράμματα υποβοηθούμενης αναπαραγωγής· με δεδομένες τις πολυεπίπεδες δυσμενείς επιδράσεις της παχυσαρκίας στον οργανισμό, εγείρονται εύλογα ερωτήματα και υπόνοιες για πιθανές επιπτώσεις της διαταραχής στην αποδοτικότητα, αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Η σοβαρότητα του ζητήματος αντικατοπτρίζεται στην πρόσφατη οδηγία της British Fertility Society να καθυστερεί η έναρξη θεραπειών υπογονιμότητας μέχρι το BMI της γυναίκας πέσει κάτω των 35 kg/m2 (ή και κάτω των 30 kg/m2 για μικρής ηλικίας γυναίκες με ικανοποιητικά αποθέματα ωαρίων, όπου μια χρονική καθυστέρηση δεν θα έχει σοβαρές συνέπειες). Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει την επίδραση της παχυσαρκίας στα αποτελέσματα της εξωσωματικής γονιμοποίησης και τα συμπεράσματά τους είναι σε μεγάλο βαθμό αντικρουόμενα.
Οι Maheshwari et al, πραγματοποίησαν το 2007 μια μεγάλη μετανάλυση όλων των σχετικών μελετών πάνω στο θέμα που δημοσιεύθηκαν κατά τα έτη 1966-2006. Αξιοσημείωτο συμπέρασμα ήταν το ότι οι υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες χρειάσθηκαν σημαντικά υψηλότερες δόσεις γοναδοτροπινών κατά την φάση της ελεγχόμενης ωοθηκικής διέγερσης: οι γυναίκες με BMI ≥ 25 kg/m2 χρειάσθηκαν 210.08 μονάδες γοναδοτροπινών περισσότερες από τις γυναίκες με ΒΜΙ < 25 kg/m2, ενώ εκείνες με BMI ≥ 30 kg/m2 χρειάσθηκαν 361.94 μονάδες περισσότερες από τις γυναίκες με ΒΜΙ < 30 kg/m2. Επίσης, στις υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες, ο αριθμός των ληφθέντων ωαρίων ανά κύκλο ήταν σημαντικά μικρότερος, ενώ οι ακυρώσεις κύκλων σημαντικά περισσότερες, σε σχέση με τις γυναίκες φυσιολογικού BMI.
Οι Bellver et al, σε πρόσφατη μελέτη τους (2009) που αποτελεί και την μεγαλύτερη προερχόμενη από ένα και μόνο κέντρο, ανέφεραν ότι οι υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες χρειάσθηκαν σημαντικά υψηλότερες δόσεις γοναδοτροπινών, χωρίς όμως αυτό να συνοδευθεί από διαφορές στον αριθμό των ληφθέντων ωαρίων ή στα επίπεδα της οιστραδιόλης. Στον αντίποδα, κάποιες μεμονωμένες μελέτες αναφέρουν ότι η παχυσαρκία δεν έχει καμία αρνητική επίδραση στις παραμέτρους της ωοθηκικής διέγερσης ή ακόμα και ότι μειώνει τις συνολικές ανάγκες για γοναδοτροπίνες καθώς και τις ημέρες διέγερσης. Πάντως, οι παραπάνω ασυμφωνίες μεταξύ των μελετών μπορεί να οφείλονται σε ποικίλους παράγοντες σφάλματος, όπως ο αναδρομικός χαρακτήρας τους, οι διαφορές σχεδιασμού (πχ διαφορετικοί ουδοί για τις τιμές BMI), ή η μη στάθμιση συμπαραγόντων με ανεξάρτητη επίπτωση στα αποτελέσματα, όπως η ηλικία της γυναίκας ή το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Τελικά όμως, φαίνεται να αποκρυσταλλώνεται η άποψη πως οι γυναίκες με αυξημένο BMI παρουσιάζουν μια μορφή ‘αντίστασης’ στις εξωγενείς γοναδοτροπίνες για την οποία μπορεί να ευθύνονται διάφοροι μηχανισμοί, όπως: διαφορές στην απορρόφηση και κάθαρση των γοναδοτροπινών που μπορεί να σχετίζονται με την αυξημένη επιφάνεια σώματος και την αυξημένη αναλογία υποδόριου λίπους, ιδιαιτερότητες στον περιφερικό μεταβολισμό των στεροειδών ορμονών, η συχνά συνυπάρχουσα αντίσταση στην ινσουλίνη, και τέλος τα αυξημένα επίπεδα λεπτίνης και/ή η αντίσταση σε αυτήν που ίσως συνδυάζονται με ανασταλτικές επιδράσεις τόσο στα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια όσο και στις στις FSH/LH ευοδώσεις για στεροειδογένεση στα κοκκιώδη κύτταρα.
Στην μετανάλυση των Maheshwari et al, τα ποσοστά κύησης ανά γυναίκα που υποβλήθηκε σε εξωσωματική ήταν σε στατιστικώς σημαντικό βαθμό υψηλότερα: επί ΒΜΙ < 25 kg/m2 σε σύγκριση με εκείνα επί BMI ≥ 25 kg/m2 (OR 1.24, 95%CI 1.02-1.50), επί BMI 20-25 kg/m2 σε σύγκριση με εκείνα επί BMI ≥ 25 kg/m2 (OR 1.40, 95%CI 1.22-1.60), καθώς και επί BMI 20-30kg/m2 σε σύγκριση με εκείνα επί BMI ≥ 30 kg/m2 (OR 1.47, 95%CI 1.20-1.80). Η σύγκριση μεταξύ των ομάδων ΒΜΙ < 30 kg/m2 και ≥ 30 kg/m2 υπέδειξε αρνητική επίδραση της παχυσαρκίας που όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική (OR 1.16, 95%CI 0.95-1.43), Από τις πλέον πρόσφατες μελέτες, οι Martinuzzi et al, ανέφεραν το 2008 ότι οι γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες και υψηλό BMI παρουσιάζουν τάση για χαμηλότερα ποσοστά εμφύτευσης και συνεχιζομένων κυήσεων, ενώ οι Sneed et al, μελέτησαν το 2008 την συνδυαστική επίδραση ηλικίας και BMI και ανέφεραν ότι στις μικρότερες ηλικίες (<35 ετών) το υψηλό BMI έχει σημαντικώς αρνητική επίδραση στα ποσοστά εμφύτευσης και κύησης, κάτι που δεν παρατηρήθηκε για τις μεγαλύτερες ηλικίες (>35 ετών)˙ συνεπώς σύμφωνα με τους συγγραφείς, στις μικρότερες ηλικίες και μόνο σε αυτές θα ήταν δικαιολογημένο να καθυστερήσουμε την εφαρμογή εξωσωματικής μέχρι να χάσουν βάρος ώστε να αυξηθούν οι πιθανότητες επιτυχίας. Οι Bellver et al, στην μελέτη τους το 2009, ανέφεραν ότι τα ποσοστά εμφύτευσης, κύησης και γεννήσεων στις μεν παχύσαρκες ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερα, στις δε υπέρβαρες σχετικά χαμηλότερα σε σύγκριση με εκείνα σε γυναίκες κανονικού βάρους, και ότι για κάθε αύξηση του BMI κατά μία μονάδα, οι πιθανότητα κύησης μειώνεται κατά 0.984. Τέλος, για την σφαιρικότητα του θέματος σημειώνεται πως ανάλογη δυσμενή επίδραση στα αποτελέσματα εξωσωματικής φαίνεται να έχουν και οι προς τα κάτω αποκλίσεις του BMI, έτσι ώστε η σχέση BMI και κυήσεων να έχει την μορφή ανεστραμμένου U. Συμπερασματικά, φαίνεται πως οι υπέρβαρες γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική μάλλον έχουν μικρότερες πιθανότητες να επιτύχουν εγκυμοσύνη, παρότι κάποιες μεμονωμένες μελέτες δεν συμφωνούν απόλυτα με αυτό. Πως όμως ασκείται η δυσμενής αυτή επίδραση; Είναι θέμα τεχνικό, που σχετίζεται με δυσκολίες κατά την εμβρυομεταφορά, μια και υπάρχουν μελέτες που τεκμηριώνουν τόσο την δυσχέρεια υπερηχογραφικής καθοδήγησης του καθετήρα εμβρυομεταφοράς όσο και την συχνότερη ανεύρεση αίματος στην κορυφή του καθετήρα σε παχύσαρκες γυναίκες (αμφότερα τα οποία συνδέονται με μικρότερα ποσοστά επιτυχίας εξωσωματικής), ή είναι θέμα βαθύτερων δυσμενών επιδράσεων που έχουν να κάνουν με την ποιότητα των ωαρίων και εμβρύων, ή/και την υποδεκτικότητα του ενδομητρίου; Τα δεδομένα είναι και πάλι αντικρουόμενα.
Ως προς την ποιότητα των ωαρίων, πέντε τουλάχιστον μελέτες αναφέρουν ότι ο αριθμός των ληφθέντων ωρίμων ωαρίων ήταν σημαντικά ή σχετικά μικρότερος στις γυναίκες με BMI > 25 ή 30 ή 40 kg/m2, ενώ δύο τουλάχιστον μελέτες δεν εντόπισαν τέτοια διαφορά. Ως προς τα ποσοστά γονιμοποίησης των ωαρίων, οκτώ τουλάχιστον μελέτες δεν αναφέρουν ουδεμία διαφορά στις υπέρβαρες ή παχύσαρκες γυναίκες, ενώ τέσσερεις τουλάχιστον μελέτες αναφέρουν σημαντικώς μικρότερα ποσοστά γονιμοποίησης στις υπέρβαρες. Τέλος, ως προς την ποιότητα των εμβρύων, έξι τουλάχιστον μελέτες δεν αναφέρουν διαφορές στις υπέρβαρες ή παχύσαρκες γυναίκες, σε αντίθεση με τρείς μελέτες που υποδεικνύουν περισσότερα έμβρυα πτωχής ποιότητας στις παχύσαρκες. Οι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων η παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα των ωαρίων ή/και των εμβρύων (αν κάτι τέτοιο συμβαίνει) δεν είναι πλήρως κατανοητοί· ίσως η αναγκαστική χρήση αυξημένων δόσεων γοναδοτροπινών (λόγω της προαναφερθείσας αντίστασης σε αυτές) να επηρεάζει δυσμενώς την ποιότητα των εμβρύων και να ευνοεί την πρόκληση χρωμοσωμικών διαταραχών ή/και μειονεξιών στα έμβρυα ή ωάρια. Σύμφωνα με μια άλλη θεωρία, υπάρχει ανάστροφη συσχέτιση μεταξύ BMI και ενδοωοθυλακικών επιπέδων χοριακής γοναδοτροπίνης τα οποία και βρίσκονται σημαντικώς χαμηλότερα επί BMI ≥ 30 kg/m2˙ τέτοια χαμηλά επίπεδα μπορούν να επηρέασουν την ποιότητα των ωαρίων.
Η πιθανώς δυσμενής επίδραση της παχυσαρκίας στο ενδομήτριο (και μέσω αυτού στα ποσοστά κύησης) έχει διερευνηθεί σε κύκλους δωρεάς ωαρίων, στους οποίους χρησιμοποιήθηκαν καλής ποιότητας ωάρια από δότριες φυσιολογικού BMI και τα αποτελέσματα αναλύθηκαν σε σχέση με το BMI των ληπτριών˙ επομένως οποιαδήποτε συσχέτιση BMI και ποσοστών κύησης θα οφείλεται αμιγώς σε επιδράσεις στο ενδομήτριο. Και ενώ δύο παλαιότερες τέτοιες μελέτες (με μικρό όμως δείγμα γυναικών και ελαστικά κριτήρια εισόδου) απέτυχαν να υποδείξουν κάποια συσχέτιση, η πλέον πρόσφατη μελέτη με αυτό τον σχεδιασμό (Bellver et al, 2007) υπέδειξε μια τάση για χαμηλότερα ποσοστά εμφύτευσης και κύησης καθώς αυξάνεται το BMI, η οποία αποκτά στατιστική σημαντικότητα για τις συνεχιζόμενες κυήσεις (45.5% επί ΒΜΙ < 25 kg/m2 έναντι 38.3% επί BMI ≥ 25 kg/m2, OR 0.85, 95%CI 0.76-0.95, p=0.003). Συνεπώς, το αυξημένο σωματικό βάρος ίσως επιδρά δυσμενώς μέσω εξωωοθηκικών μηχανισμών, και βασικά μέσω διαταραχών του ενδομητρίου. Τέλος, σύμφωνα με την μελέτη αυτή, το να είναι μια γυναίκα υπέρβαρη έχει τις ίδιες αρνητικές επιπτώσεις με το να είναι παχύσαρκη. Στους πιθανούς μηχανισμοί μέσω των οποίων η παχυσαρκία επηρεάζει το ενδομήτριο περιλαμβάνονται: η σχετιζόμενη με την παχυσαρκία υπεροιστρογοναιμία η οποία προκαλεί μεγάλη πάχυνση του ενδομητρίου, η οποία με την σειρά της συνδέεται με χαμηλά ποσοστά εμφύτευσης˙ η αρνητική επίδραση της παχυσαρκίας στους υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης καθώς και στον leukemia inhibitor factor τοπικά στο ενδομήτριο˙ η υπερινσουλιναιμία που συνδέεται με χαμηλά επίπεδα γλυκοδελίνης και IGF δεσμευτικής πρωτεϊνης στο ενδομήτριο˙ η εμπλοκή της λεπτίνης˙ τέλος, η αυξημένη παραγωγή διαφόρων κυτοκινών και πρωτεϊνών οξείας φάσης από τον λιπώδη ιστό, όπως IL-6, PAI-1, TNF-a, που επιδρούν αρνητικά στην εμφύτευση και την πρώιμη εμβρυονική ανάπτυξη.
Σημαντική φαίνεται να είναι και η επίδραση της παχυσαρκίας στα ποσοστά των αποβολών. Στην μετανάλυση των Maheshwari et al, οι αποβολές ήταν σημαντικά περισσότερες τόσο επί BMI ≥ 25 kg/m2 έναντι <25 kg/m2 (OR 1.33, 95%CI 1.06-1.63), όσο και επί BMI ≥ 30 kg/m2 έναντι <30 kg/m2 (OR 1.53, 95%CI 1.27-1.84). Στην ακόμα πιό πρόσφατη (2008) μετανάλυση των Metwally et al, τα ποσοστά των αποβολών βρέθηκαν σημαντικά αυξημένα επι BMI ≥ 25 kg/m2 (OR 1.67, 95%CI 1.25-2.25) ανεξάρτητα από τον τρόπο σύλληψης, αλλά συγκριτικά μόνο αυξημένα στους IVF/ICSI κύκλους εξωσωματικής (OR 1.52, 95%CI 0.88-2.61). Στον αντίποδα, οι Bellver et al(2009) δεν ανέφεραν αυξημένα ποσοστά αποβολών στις υπέρβαρες ή παχύσαρκες γυναίκες που κάνουν εξωσωματική.
Τέλος, για πληρέστερη ενημέρωση αναφέρουμε πως κατά το τρέχον έτος (2010) έχουν ήδη δημοσιευθεί τέσσερεις μελέτες πάνω στο θέμα παχυσαρκία και εξωσωματική γονιμοποίηση με αντικρουόμενα συμπεράσματα. Οι Kupka et al, σε αναδρομική ανάλυση 700.000 κύκλων από το γερμανικό σύστημα καταγραφής κατέληξαν ότι ο συνδυασμός υπέρβαρου άντρα με γυναίκα κανονικού σωματικού βάρους οδηγεί στα υψηλότερα ποσοστά εμφύτευσης μετά από εφαρμογή απλής εξωσωματικής ή μικρογονιμοποίησης (ICSI), αν και τονίζουν πως επειδή ο συγκεκριμένος τύπος ζευγαριού συναντάται συχνότερα στα υψηλά κοινωνικά στρώματα, παράγοντες τρόπου ζωής (lifestyle) μπορεί να εμπλέκονται στην διαμόρφωση αυτού του αποτελέσματος. Αντιθέτως, οι Keltz et al, σε αναδρομική μελέτη 290 κύκλων εξωσωματικής κατέληξαν ότι οι κλινικές κυήσεις ήταν σημαντικά λιγότερες στα ζευγάρια που ο άντρας ήταν υπέρβαρος και εφαρμόσθηκε απλή εξωσωματική γονιμοποίηση, ενώ η διαφορά δεν υπήρχε στις περιπτώσεις που εφαρμόσθηκε μικρογονιμοποίηση (ICSI). Οι Zhang et al, διερεύνησαν τις επιδράσεις της παχυσαρκίας σε 2628 κινέζες που υπεβλήθησαν σε εξωσωματική και κατέληξαν ότι πολλές παράμετροι της ωοθηκικής διέγερσης (όπως πχ ο αριθμός των ληφθέντων ωαρίων) και της εξωσωματικής γονιμοποίησης (όπως πχ το ποσοστό γονιμοποίησης, ο αριθμός των καλής ποιότητας εμβρύων) ήταν δυσμενώς επηρεασμένες στις υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες, ενώ τα ποσοστά κύησης και αποβολών δεν φάνηκαν να επηρεάζονται. Αντιθέτως, οι Vilarino et al, σε αναδρομική μελέτη 208 κύκλων εξωσωματικής κατέληξαν πως οι προς τα άνω παρεκκλίσεις του σωματικού βάρους της γυναίκας δεν φαίνεται να επηρεάζουν καμία από τις παραπάνω παραμέτρους, ούτε και τα ποσοστά κύησης.
Συμπερασματικά, αν και προφανώς δεν υπάρχει ομοφωνία, η παχυσαρκία μάλλον φαίνεται να έχει δυσμενή επίδραση στην αποδοτικότητα και την αποτελεσματικότητα της εξωσωματικής γονιμοποίησης. Στις παχύσαρκες γυναίκες ίσως χρειάζονται υψηλότερες δόσεις γοναδοτροπινών και περισσότερες ημέρες ωοθηκικής διέγερσης, τα ωάρια που λαμβάνονται κατά την ωοληψία ίσως είναι λιγότερα, η ποιότητα των ωαρίων και εμβρύων καθώς και τα ποσοστά γονιμοποίησης ίσως υστερούν, η εμβρυομεταφορά ίσως είναι τεχνικά πιο δύσκολη, ενώ και η υποδεκτικότητα του ενδομητρίου ίσως είναι επηρεασμένη. Ολα ή κάποια από τα παραπάνω ίσως οδηγούν τελικά σε πτωχότερα ποσοστά κύησης και υψηλότερα ποσοστά αποβολών στις υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση.

Παχυσαρκία και γονιμότητα
Παντελής Α. Τσίμαρης

Μαιευτήρ Γυναικολόγος
IFEPAG Fellow (International Fellowship on Pediatric -Adolescent Gynecology)

    Η επίπτωση της παχυσαρκίας (BMI>30kgr/m2) αυξάνει συνεχώς στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και αυτό έχει σημασία λόγω των προβλημάτων υγείας που προκύπτουν από αυτήν. Εκτός από τις γνωστές μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της παχυσαρκίας όπως ο διαβήτης τύπου 2,  η καρδιαγγειακή νόσος και κάποιες νεοπλασίες ¹, αυτή (η παχυσαρκία) σχετίζεται και με βραχυπρόθεσμες επιπτώσεις όπως η υπογονιμότητα, οι αυτόματες αποβολές 1ου τριμήνου και οι κίνδυνοι στις κυήσεις 3ου τριμήνου. Επιδημιολογικές και πειραματικές μελέτες έχουν αποδείξει την συσχέτιση της προϋπάρχουσας παχυσαρκίας με το πτωχό αναπαραγωγικό αποτέλεσμα, αλλά δεν είναι πλήρως κατανοητοί οι ακριβείς παθογενετικοί μηχανισμοί που οδηγούν σε αυτό.
    Παρότι η παχυσαρκία συσχετίζεται συχνότερα με την υπογονιμότητα, όταν επισυμβεί η σύλληψη τότε ανακύπτουν κίνδυνοι όπως: αυτόματη αποβολή ², υπερτασική νόσος της κύησης ³ & αυξημένη συχνότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου ⁴. Επιπλέον κίνδυνοι προκύπτουν για τα παιδιά τα οποία γεννιούνται από παχύσαρκες μητέρες όπως παχυσαρκία⁵, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 ⁶και καρδιαγγειακή νόσος ⁷στην ενήλικο ζωή τους. Το συχνότερο μέτρο το οποίο λαμβάνεται από την αρχή της κύησης μιας παχύσαρκης γυναίκας, αποτελεί ο αυστηρός έλεγχος της αύξησης του βάρους της με στόχο να αποτραπούν οι προαναφερθείσες επιπλοκές της κύησης ⁸. Στην πραγματικότητα φαίνεται ότι τα προβλήματα της παχύσαρκης εγκύου ξεκινούν ενωρίτερα από την σύλληψη μιας και έχουν περιγραφεί διαταραχές στην ωρίμανση του ωαρίου, στην ωοθυλακιορρηξία, στην προεμφυτευτική εμβρυονική ανάπτυξη και στην εμφύτευση ^9,10. Οι ακριβείς παθογενετικοί μηχανισμοί οι οποίοι οδηγούν σε αρνητικό αναπαραγωγικό αποτέλεσμα κατά τα αρχικά στάδια μιας κύησης , ακόμα και προ της σύλληψης, είναι άγνωστοι και εφόσον διευκρινισθούν θα γίνει εφικτή η αποφυγή τους ¹¹. 
    Η ανωοθυλακιορρηξία της παχύσαρκης γυναίκας συχνότατα, αλλά όχι πάντα, σχετίζεται με το Σύνδρομο των Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOS) στο οποίο συνυπάρχει αραιο-/αμηνόρροια απότοκος της ανωοθυλακιορρηξίας, υπερανδρογοναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη /υπερινσουλιναιμία. Παρότι το σύνδρομο αυτό εμφανίζεται και σε γυναίκες με φυσιολογικό βάρος, οι παχύσαρκες γυναίκες με υπερινσουλιναιμία εμφανίζουν τα παραπάνω συμπτώματα & σημεία, εντονότερα και είναι δυσκολότερα θεραπεύσιμα ¹². Η απώλεια βάρους των παχύσαρκων γυναικών με PCOS οδηγεί στην επαναφορά των ωοθυλακιορρηξιών και στην βελτίωση των πιθανοτήτων αυτόματης γονιμοποίησής τους ¹³. Οι παχύσαρκες γυναίκες, οι οποίες έχουν φυσιολογικό καταμήνιο κύκλο και δεν πάσχουν από  PCOS, έχουν επίσης πρόβλημα υπογονιμότητας. Σε αυτές φαίνεται ότι δυσλειτουργεί ο άξονας Υποθάλαμος-Υπόφυση-Ωοθήκες (ΥΥΩ) με αποτέλεσμα επιμήκυνση της παραγωγικής φάσης του κύκλου και βράχυνση της εκκριτικής φάσης ακόμα και όταν ο ΒΜΙ>25kgr/m2 ^{14, 15}. Στις παχύσαρκες γυναίκες παρατηρείται μειωμένο εύρος διακύμανσης της LH και μειωμένη μέση τιμή της ίδιας ορμόνης στον ορό του αίματός τους¹⁶.
    Πειραματικά μοντέλα σε ζώα, στα οποία έχει προκληθεί σακχαρώδης διαβήτης, εμφανίζουν διαταραχή της ωρίμανσης του ωαρίου, μέσω αυξημένου ρυθμού απόπτωσης των κοκκιωδών κυττάρων του ωοθυλακίου.  Παρόμοιοι παθογενετικοί μηχανισμοί φαίνεται ότι επισυμβαίνουν και στην ωρίμανση των ωαρίων των παχύσαρκων γυναικών, και μάλιστα σε ωοθυλάκια τα οποία αντικειμενικά φαίνονται αρτιότατα ¹⁷. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι η προαναφερθείσα άμβλυνση των διακυμάνσεων της LH οδηγεί σε λανθασμένη στρατολόγηση και ωρίμανση του επικρατούντος ωοθυλακίου. Επίσης το μικροπεριβάλλον του ωοθυλακίου στο οποίο ωριμάζει το ωάριο εμφανίζει διαφορές μεταξύ των φυσιολογικών και των παχυσάρκων γυναικών.
    Αδιαμφισβήτητα η ποιότητα του εμβρύου που προκύπτει από γαμέτες  παχύσαρκων γονέων είναι κατώτερη σε σχέση με την αντίστοιχη νορμοβαρών γονέων. Αποδείξεις υφίστανται στις παχύσαρκες γυναίκες που συμμετείχαν σε πρωτόκολλα εξωσωματικής γονιμοποίησης¹⁸ ενώ και τα αντίστοιχα στοιχεία  των ανδρών έχουν πλέον αρκετά αποσαφηνισθεί¹⁹. Σημαντική επίδραση της παχυσαρκίας πιθανολογείται ακόμα και στο διάστημα από την γονιμοποίηση έως  την εμφύτευση μέσω της έκθεσης σε υψηλές συγκεντρώσεις στον  insulin-like growth factor I²⁰.
    Η παχύσαρκη έγκυος εκδηλώνει με αυξημένη συχνότητα: συγγενείς ανωμαλίες εμβρύου, προεκλαμψία, διαβήτη κύησης και αιφνίδιο ενδομήτριο θάνατο²¹. Επιπλέον των παραπάνω έχει διαπιστωθεί αυξημένη επίπτωση αυτομάτων αποβολών 1ου τριμήνου καθώς και καθ’ έξιν αποβολές στις έγκυες αυτές²². Και εδώ ο σαφής παθογενετικός μηχανισμός παραμένει αδιευκρίνιστος²³ αλλά πιθανότεροι παράγοντες είναι: η κακή ποιότητα των γαμετών, η κακή ποιότητα του προκύπτοντος εμβρύου καθώς και το παθολογικό περιβάλλον του ενδομητρίου κατά την εμφύτευση και στην συνέχεια η κακή πλακουντοποίηση της πρώιμης προεκλαμψίας.
    Στο σημείο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι οι παχύσαρκες γυναίκες όχι σπάνια, έχουν ανάγκη από αποτελεσματική αντισύλληψη. Οι ορμονικές αντισυλληπτικές μέθοδοι και η αποτελεσματικότητά τους δεν έχουν μελετηθεί ενδελεχώς. Μελέτες παρατήρησης και επιδημιολογικές μελέτες εισηγούνται μειωμένη αποτελεσματικότητα ορισμένων ορμονικών αντισυλληπτικών μεθόδων. Σε μία μετα-ανάλυση ανεδείχθη μειωμένη αποτελεσματικότητα των αυτοκόλλητων διαδερμικών αντισυλληπτικών (patches) καθώς και του κολπικού αντισυλληπτικού δακτυλίου (vaginal ring) όταν ξεπερνιέται κάποιο προκαθορισμένο βάρος (Β.Σ.> 70 κιλά)²⁴. Στην ίδια μετα-ανάλυση περιγράφεται η αύξηση του κινδύνου για ανεπιθύμητη κύηση σε γυναίκες με ΒΜΙ>25kgr/m2 μετά από λήψη δύο συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών δισκίων(ΑΔ). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται στις παχύσαρκες ασθενείς οι οποίες έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε βαριατρικές επεμβάσεις και στην συνέχεια παρουσιάζουν δυσκολία στην απορρόφηση των από του στόματος ΑΔ²⁵. Οποιαδήποτε ορμονική αντισυλληπτική μέθοδος, αλλά ειδικότερα οι συνδυασμένες με οιστρογόνα και προγεσταγόνο μπορούν να επιτείνουν τον ήδη αυξημένο κίνδυνο εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης των παχύσαρκων γυναικών²⁶. Δεν φαίνεται να επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα των ορμονικών εμφυτευμάτων και της ενέσιμης αντισύλληψης από το βάρος της ασθενούς ή από τον ΒΜΙ της²⁴. Η Αμερικανική Εταιρεία Οικογενειακού Προγραμματισμού, με ελάχιστες εξαιρέσεις, εισηγείται την ταυτόχρονη χρήση ορμονικών μεθόδων και μεθόδων φραγμού (διαδικαστικών μεθόδων) όπως το ανδρικό προφυλακτικό ή το ενδομητρικό σπείραμα ή ακόμα και την απολίνωση των σαλπίγγων²⁵ . 
Η πλειοψηφία των παχύσαρκων γυναικών εμφανίζουν φυσιολογική γονιμοποιητική ικανότητα και γεννούν υγιή νεογνά.  Υπάρχει ανάγκη περαιτέρω ερευνητικής προσπάθειας για την ανάδειξη των μηχανισμών που οδηγούν σε πτωχό αναπαραγωγικό αποτέλεσμα τις παχύσαρκες εκείνες έγκυες που πάσχουν είτε από αντίσταση στην ινσουλίνη, PCOS, μεταβολικό σύνδρομο ή από άλλα αδιευκρίνιστα αίτια.

¹ Flegal KM, Graubard BI, Williamson DF, Gail MH. Cause-specific excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. JAMA 2007;298:2028-37.
²  Metwally M, Ong KJ, Ledger WL, Li TC. Does high body mass index increase the risk of miscarriage
after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertil Steril 2008;90: 714-26.
³  Dokras A, Baredziak L, Blaine J, Syrop C, VanVoorhis BJ, Sparks A. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women. Obstet Gynecol 2006;108:61-9.
⁴  Stothard KJ, Tennant PW, Bell R, Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2009;301:636-50.
⁵  Catalano PM, Farrell K, Thomas A, et al. Perinatal risk factors for childhood obesity and metabolic dysregulation. Am J Clin Nutr 2009; 90:1303-13.
⁶  Catalano PM, Presley L, Minium J, Hauguelde Mouzon S. Fetuses of obese mothers develop insulin resistance in utero. Diabetes Care 2009;32:1076-80.
⁷  Symonds ME, Sebert SP, Hyatt MA, Budge H. Nutritional programming of the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009;5:604-10.
⁸  Chang AS, Dale AN, Moley KH. Maternal diabetes adversely affects preovulatory oocyte maturation, development, and granulosa cell apoptosis. Endocrinology 2005;146:2445-53.
⁹ Jungheim ES, Moley KH. The impact of type 1 and type 2 diabetes mellitus on the oocyte and the preimplantation embryo. Semin Reprod Med 2008;26:186-95.
¹⁰  Norman RJ, Chura LR, Robker RL. Effects of obesity on assisted reproductive technology outcomes. Fertil Steril 2008;89:1611-2.
¹¹  Jungheim ES, Moley KH. Current knowledge of obesity's effects in the pre- and periconceptional periods and avenues for future research. Am J Obstet Gynecol. 2010 Aug 23. [Epub ahead of print]
¹²  Yildiz BO, Azziz R. Ovarian and adipose tissue dysfunction in polycystic ovary syndrome: report of the 4th special scientific meeting of the Androgen Excess and PCOS Society. FertilSteril 2010;94:690-3.
¹³  Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE. Polycystic ovary syndrome. Lancet 2007; 370:685-97.
¹⁴  van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJ, et al. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile, ovulatory women. Hum Reprod 2008;23:324-8.
¹⁵  Santoro N, Lasley B, McConnell D, et al. Body size and ethnicity are associated with menstrual cycle alterations in women in the early menopausal transition: the Study of Women’s Health across the Nation (SWAN) daily hormone study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2622-31.
¹⁶  Jain A, Polotsky AJ, Rochester D, et al. Pulsatile luteinizing hormone amplitude and progesterone
metabolite excretion are reduced in obese women. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2468-73.
¹⁷  Robker RL. Evidence that obesity alters the quality of oocytes and embryos. Pathophysiology
2008;15:115-21.
¹⁸  Metwally M, Cutting R, Tipton A, Skull J, Ledger WL, Li TC. Effect of increased body mass index on oocyte and embryo quality in IVF patients. Reprod Biomed Online 2007;15: 532-8.
¹⁹  Hammoud AO, Gibson M, Peterson CM, Meikle AW, Carrell DT. Impact of male obesity on infertility: a critical review of the current literature. Fertil Steril 2008;90:897-904.
²⁰  Pinto AB, Schlein AL, Moley KH. Preimplantation exposure to high insulin-like growth factor I concentrations results in increased resorption rates in vivo. Hum Reprod 2002;17:457-62.
²¹  ACOG committee opinion no. 315, September 2005. Obesity in pregnancy. Obstet Gynecol 2005;106: 671-5.
²²  Lashen H, Fear K, Sturdee DW. Obesity is associated with increased risk of first trimester and recurrent miscarriage: matched case-control study. Hum Reprod 2004;19:1644-6.
²³  Mozzanega B, Mioni R, Granzotto M, et al. Obesity reduces the expression of GLUT4 in the endometrium of normoinsulinemic women affected by the polycystic ovary syndrome. Ann N Y Acad Sci 2004;1034:364-74.
²⁴  Lopez LM, Grimes DA, Chen-Mok M, Westhoff C, Edelman A, Helmerhorst FM. Hormonal contraceptives for contraception in overweight or obese women. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 7: CD008452. Review.
²⁵  Society of Family Planning, Higginbotham S. Contraceptive considerations in obese women: release date 1 September 2009, SFP Guideline 20091. Contraception. 2009;80(6):583-90.
²⁶  Murthy AS. Obesity and contraception: emerging issues. Semin Reprod Med. 2010 ;28(2):156-63.

Η ΠΑΧΥΣΑΡΚΗ ΕΓΚΥΜΟΝΟΥΣΑ
Βασιλική Παπαγιάννη
Μαιευτήρας – Γυναικολόγος
Υπεύθυνη Μονάδας Εμβρυομητρικής Ιατρικής ‘Ιατρική Εμβρύου’, Αθήνα.

Η δραματική αύξηση των ατόμων που είναι παχύσαρκα αποτελεί ένα παγκόσμιο φαινόμενο που πλήττει κυρίως τις ανεπτυγμένες χώρες και συνδέεται άρρηκτα με τον σύγχρονο τρόπο ζωής. Υπολογίζεται πως το 60% των γυναικών είναι υπέρβαρες (Body Mass Index, ΒΜΙ ≥ 25 kg/m2), από τις οποίες το 30% είναι παχύσαρκες (ΒΜΙ ≥ 30 kg/m2) και το 6% είναι νοσογόνα παχύσαρκες (ΒΜΙ ≥ 40 kg/m2). Αναλογικά, το ποσοστό των εγκύων γυναικών που είναι παχύσαρκες ολοένα και αυξάνεται. Ο ορισμός της παχυσαρκίας στην κύηση δεν είναι ομόφωνος, και περιλαμβάνει τις έγκυες που είτε έχουν BMI > 30 kg/ m2, είτε βρίσκονται στο 110%-120% του ιδεατού βάρους σώματος, είτε απλά ζυγίζουν πάνω από 91 κιλά. Αν και παρατηρείται μια σχετική παύση δεδομένων ως προς το πραγματικό μέγεθος του προβλήματος, υπολογίζεται πώς πρέπει να υπάρχει μια τεράστια αύξηση της αναλογίας των υπέρβαρων και παχύσαρκων εγκύων κατά τις τελευταίες δεκαετίες, που σύμφωνα με κάποιες βάσεις δεδομένων εκτινάχθηκε από 3.2% το 1988 στο 10.2% το 2002.
Η παχυσαρκία στην κύηση έχει συνδεθεί με πολλές δυσάρεστες καταστάσεις και επιπλοκές, όπως οι αυτόματες αποβολές, η υπερτασική νόσος της κύησης, ο διαβήτης της κύησης, η μακροσωμία, οι δυσκολίες υπερηχογραφικής και καρδιοτοκογραφικής παρακολούθησης της κύησης, τα αυξημένα ποσοστά τοκετού δια καισαρικής τομής, οι δυσκολίες μαιευτικής αναισθησίας, τα θρομβοεμβολικά επεισόδια, οι περιγεννητικές επιπλοκές, και οι συγγενείς ανωμαλίες. Ακολουθούν, περιληπτικά, τα μέχρι τώρα δεδομένα.
Αυτόματες αποβολές: Ο κίνδυνος αποβολής αυξάνεται στις παχύσαρκες έγκυες. Έχει υπολογισθεί πως το odds ratio για αποβολή ανέρχεται στο 1.2 (95%CI 1.01-1.46) επί BMI > 30 kg/ m2, ενώ ομοίως αυξημένος είναι και ο κίνδυνος για επανειλημμένες (>3 συνεχόμενες) αποβολές (OR 3.5, 95%CI 1.03-12.01).
Υπερτασική νόσος κύησης: Ο κίνδυνος αυξάνεται στις παχύσαρκες έγκυες. Σύμφωνα με πρόσφατη μεγάλη μελέτη, στις μεν ‘μετρίως’ παχύσαρκες (90-120 kg) το odds ratio για υπέρταση είναι 2.38 (95%CI 2.24-2.52), ενώ στις ‘βαρέως’ παχύσαρκες (>120 kg) είναι ακόμα μεγαλύτερο (OR 3.00,  95%CI 2.49-3.62). Αυξημένος εμφανίζεται επίσης ο κίνδυνος και για τις πλέον σοβαρές μορφές της υπερτασικής νόσου: για το σύνδρομο HELLP το odds ratio είναι 1.56 (95%CI 1.35-1.80) στις ‘μετρίως’ παχύσαρκες, ενώ ανέρχεται σε 2.34 (95%CI 1.59-3.46) στις ‘βαρέως’ παχύσαρκες. Σε σύγκριση με έγκυες κανονικού βάρους, παρατηρείται μία παραπάνω περίπτωση υπερτασικής νόσου κύησης για κάθε 10 ‘μετρίως’ και 7 ‘βαρέως’ παχύσαρκες.  
Διαβήτης κύησης: Ο κίνδυνος παρουσιάζεται αυξημένος. Σύμφωνα με μελέτη επί 16102 γυναικών, το odds ratio για διαβήτη κύησης είναι 2.6 (95%CI 2.1-3.4) στις παχύσαρκες και 4.0 (95%CI 3.1-5.2) στις νοσογόνα παχύσαρκες έγκυες. Επίσης, αυξημένη είναι και η πιθανότητα γέννησης παιδιού με μακροσωμία (βάρος γέννησης> 4000 gr): για τις παχύσαρκες επί 1.7 (95%CI 1.4-2.0), και για τις νοσογόνα παχύσαρκες επί 2.0 (95%CI 2.24-2.52). Η άσκηση της εγκύου μπορεί να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο για διαβήτη κύησης. Υπάρχουν μάλιστα μελέτες που αναφέρουν πως το ζωηρό περπάτημα συνδέεται με κατά 34% μείωση της ανάπτυξης διαβήτη σε σύγκριση με την απλή βάδιση. Τέλος, επειδή γενικά η παχυσαρκία συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 2, οι παχύσαρκες έγκυες θα πρέπει να ελέγχονται πολύ νωρίς στην κύηση για πιθανό προϋπάρχοντα διαβήτη.
Μακροσωμία: Ακόμα και επί μη ύπαρξης συνοδού διαβήτη της κύησης, οι παχύσαρκες έγκυες έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα μακροσωμικού εμβρύου με odds ratio 1.4 (95%CI 1.2-1.7). Πάντως, αυτό δεν φαίνεται να συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο δυστοκίας των ώμων κατά τον κολπικό τοκετό.
Δυσκολίες παρακολούθησης κύησης/τοκετού: Μειωμένη φαίνεται να είναι η δυνατότητα ακριβούς υπερηχογραφικής εκτίμησης της εμβρυϊκής ανατομίας στις παχύσαρκες έγκυες. Κατά το αναλυτικό υπερηχογράφημα που γίνεται στις 18-22 εβδομάδες (2ου επιπέδου), το 15% των εμβρυϊκών δομών δεν θα εξετασθεί ικανοποιητικά στις έγκυες με BMI πάνω από την 90η εκατοστιαία θέση, ενώ σε αυτές με BMI πάνω από την 97η εκατοστιαία θέση, μόνο το 63% των εμβρυϊκών δομών θα εξετασθεί επαρκώς. Οι δομές που εξετάζονται λιγότερο ικανοποιητικά καθώς το BMI αυξάνεται είναι ιδίως η καρδιά, η σπονδυλική στήλη, οι νεφροί, το διάφραγμα και ο ομφάλιος λώρος. Οι ιατροί που κάνουν τα υπερηχογραφήματα θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα σχολαστικοί και να ενημερώνουν την παχύσαρκη έγκυο για την μειωμένη διαγνωστική ακρίβεια των υπερήχων σε αυτές, ενώ η εξέταση κατά την 20η-22η εβδομάδα φαίνεται να αποτελεί καλύτερη επιλογή (από την εξέταση νωρίτερα). Προβληματική φαίνεται να είναι και η καρδιοτοκογραφική παρακολούθηση των παχύσαρκων επιτόκων· η καταγραφή τόσο των εμβρυϊκών καρδιακών παλμών, όσο και των συστολών της μήτρας είναι πιο δύσκολη ή λιγότερο ακριβής λόγω του αυξημένου λίπους στην κοιλιακή χώρα.
Τοκετός δια καισαρικής τομής: Οι παχύσαρκες έγκυες έχουν αυξημένη πιθανότητα να γεννήσουν με καισαρική τομή. Σε μεγάλη μελέτη 24423 πρωτοτόκων, το ποσοστό καισαρικής ήταν 14.3% για τις αδύνατες γυναίκες (BMI < 19.8 kg/ m2 ) και έφτασε στο 42.6% για αυτές με BMI ≥ 35 kg/m2. Η καισαρική τομή επιλέγεται συχνότερα για διάφορους λόγους, όπως η συνήθως αργότερη εξέλιξη των παχύσαρκων κατά το πρώτο στάδιο του τοκετού, η αποφυγή χρήσης εμβρυουλκών επί παράτασης του δευτέρου σταδίου τοκετού λόγω της συνυπάρχουσας μακροσωμίας και του φόβου για δυστοκία ώμων, ή λόγω δύσκολα ρυθμιζόμενου διαβήτη. Επίσης, η καισαρική τομή σε παχύσαρκες γυναίκες συνδυάζεται με περισσότερες επιπλοκές, όπως απώλεια αίματος άνω των 1000ml, διαπύηση χειρουργικού τραύματος, και ενδομητρίτιδα, καθώς και με μακρύτερο χειρουργικό χρόνο και περισσότερες κάθετες υπομφάλιες τομές (αντί της κλασσικής χαμηλής εγκάρσιας τομής). Ειδικά αν συνυπάρχει και διαβήτης, το odds ratio για διαπύηση τραύματος ανέρχεται σε 9.3 (95%CI 4.5-19.2). Τέλος, ακόμα και η πιθανότητα κολπικού τοκετού μετά προηγηθείσα καισαρική είναι χαμηλότερη για τις παχύσαρκες γυναίκες: από το αναφερόμενο 80% πέφτει στο 54%-68% επί BMI > 29 kg/m2 , και ακόμα χαμηλότερα σε πιο παχιές γυναίκες.
Δυσκολίες μαιευτικής αναισθησίας: Τα ποσοστά δύσκολων ή και αποτυχημένων διασωληνώσεων επί χορήγησης γενικής αναισθησίας είναι αυξημένα στις παχύσαρκες έγκυες. Σημαντικά πιο δύσκολη είναι και η χορήγηση επισκληριδίου αναισθησίας, με την πρώτη προσπάθεια τοποθέτησης του επισκληριδίου καθετήρα να αποτυγχάνει στο 42% των περιπτώσεων, και ως εκ τούτου να απαιτούνται συνήθως πολλαπλές προσπάθειες.
Θρομβοεμβολικά επεισόδια: Ο κίνδυνος είναι αυξημένος και σύμφωνα με μελέτες ανέρχεται στο 2.5% για τις παχύσαρκες επίτοκες σε σύγκριση με 0.5% στις επίτοκες κανονικού βάρους. Για τον λόγο αυτόν, από πολλούς συστήνεται η προφυλακτική χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους για 3-5 ημέρες μετά κολπικό τοκετό στις γυναίκες άνω των 35 ετών με BMI>30 kg/m2 καθώς και πριν και 3-5 ημέρες μετά καισαρική τομή στις γυναίκες με BMI>30 kg/m2 ή/και βάρους > 80 kg.
Περιγεννητικές συνέπειες: Η προ κύησης παχυσαρκία αποτελεί τον πιο ισχυρό παράγοντα κινδύνου για ανεξήγητο αιφνίδιο ενδομήτριο θάνατο, με το odds ratio να ανέρχεται σε 2.79 (95%CI 4.5-19.2) στις έγκυες με BMI > 35 kg/m2. Οι μηχανισμοί πίσω από την τραγική αυτή κατάληξη περιλαμβάνουν την μειωμένη αντίληψη των εμβρυϊκών κινήσεων λόγω του πάχους, την υπερλιπιδαιμία που οδηγεί σε αθηροσκλήρωση και πλακουντιακή ανεπάρκεια, και τα επεισόδια άπνοιας στον ύπνο που συνδυάζονται με υποξία. Επίσης, υπάρχουν συσσωρευόμενες ενδείξεις ότι το ενδομήτριο περιβάλλον καθορίζει την μελλοντική νεογνική, παιδική και εφηβική υγεία· μελέτες αναφέρουν πως η κατά ένα κιλό αύξηση του βάρους γέννησης στα τελειόμηνα νεογνά συνδυάζεται με 50% αύξηση της πιθανότητας παχυσαρκίας στην ηλικία 9-14 ετών, καθώς και πως τα παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες που παρουσίασαν υπερτασική νόσο κατά την κύηση έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν υπέρταση και διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης.
Συγγενείς ανωμαλίες: Σύμφωνα με την πλέον πρόσφατη μετανάλυση, ο κίνδυνος για πολλές συγγενείς ανωμαλίες εμφανίζεται αυξημένος στις παχύσαρκες έγκυες. Πιο συγκεκριμένα, αυξημένος είναι ο κίνδυνος για ανωμαλίες νευρικού σωλήνα (OR 1.87, 95%CI 1.62-2.15), δισχιδή ράχη (OR 2.24, 95%CI 1.86-2.69), καρδιαγγειακές ανωμαλίες (OR 1.30, 95%CI 1.12-1.51), λυκόστομα (OR 1.23, 95%CI 1.03-1.47), λυκόστομα και λαγώχειλο (OR 1.20, 95%CI 1.03-1.40), ορθοπρωκτική ατρησία (OR 1.48, 95%CI 1.12-1.97), υδροκεφαλία (OR 1.68, 95%CI 1.19-2.36), και ανωμαλίες άκρων (OR 1.34, 95%CI 1.03-1.73). Στους πιθανούς αιτιολογικούς μηχανισμούς περιλαμβάνονται οι κλινικές ή υποκλινικές διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης, καθώς και οι ανεπάρκειες σε θρεπτικά συστατικά, όπως για παράδειγμα του φυλλικού οξέος.
Από την πρώτη κιόλας επίσκεψη στον μαιευτήρα, οι παχύσαρκες έγκυες θα πρέπει να αναγνωρίζονται, να ενημερώνονται για τους παραπάνω κινδύνους και να καθοδηγούνται ανάλογα.   Η ιδεατή αύξηση βάρους κατά την κύηση διαφέρει ανάλογα με το BMI· έτσι ενώ για τις έγκυες με φυσιολογικό BMI η προτεινόμενη αύξηση είναι 11.5-16 κιλά, για τις υπέρβαρες η αντίστοιχη αύξηση θα πρέπει να είναι 7-11.5 κιλά, ενώ για τις παχύσαρκες μόλις 7 κιλά. Πάντως, είναι αξιοσημείωτο πως ανεξαρτήτως αρχικού BMI οι έγκυες που καταφέρνουν να μην υπερβούν την προτεινόμενη αύξηση βάρους κατά την κύηση θα εμφανίσουν λιγότερα από τα αναμενόμενα προβλήματα. Όλες οι έγκυες, αλλά ιδιαιτέρως οι παχύσαρκες, θα πρέπει να ενθαρρύνονται να ακολουθήσουν προγράμματα συστηματικής άσκησης· για τις παχύσαρκες προτείνεται άσκηση μετρίας έντασης, τουλάχιστον 4 φορές εβδομαδιαίως, που να επιτυγχάνει καρδιακή συχνότητα 102-124 παλμούς/λεπτό για τις ηλικίες 20-29, και 101-120 παλμούς/λεπτό για τις ηλικίες 30-39. Οι υπέρβαρες και παχύσαρκες θα πρέπει να καθοδηγούνται για την κατάλληλη δίαιτα που θα εξασφαλίσει την ιδεατή αύξηση βάρους κατά την κύηση, ενώ τονίζεται πως δίαιτες απίσχνασης όχι μόνο δεν φαίνεται να είναι ευεργετικές, αλλά ίσως να είναι και επιβλαβείς για το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Τέλος, όσον αφορά την βαριατρική χειρουργική, τα περιορισμένα μέχρι στιγμής δεδομένα σχετικά με την έκβαση των κυήσεων στις γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε τέτοιες επεμβάσεις είναι καθησυχαστικά, αν και υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές σοβαρών επιπλοκών όπως η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης του εμβρύου και ο αποφρακτικός ειλεός της εγκύου.
Συμπερασματικά, η παχυσαρκία φαίνεται να έχει πολλαπλές δυσμενείς επιπτώσεις στην κύηση. Οι γυναίκες που σκοπεύουν να μείνουν έγκυες θα πρέπει να φροντίζουν από πριν να ομαλοποιούν το BMI τους, να ακολουθούν μια ισορροπημένη διατροφή και να ασκούνται συστηματικά. Τέλος, εκείνες που δεν τα καταφέρνουν και ξεκινούν την κύηση με αυξημένο BMI θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση τυχόν επιπλοκών και τουλάχιστον να πειθαρχήσουν αυστηρά για να πετύχουν την ιδεατή αύξηση βάρους κατά την κύηση.

Is there a future for the pharmacological treatment of Obesity?

V. D. Yumuk
MD, FACP, FACE
Professor of Medicine
Istanbul University
Cerrahpasa Medical Faculty
Division of Endocrinology, Metabolism & Diabetes

Obesity is an epidemic and its management is still challenging. Current medications are helpful but they all have their own limitations. Drugs for lifelong usage with no side effects sound utopic. Novel drugs that can be used longer with minimal side effects are continously being searched for. Orlistat is the currently available only antiobesity drug approved for long term use.

The centrally acting drugs reducing food intake that have been approved for short term usage are benzphetamine, diethylpropion, phendimetrazine and phentermine. Drugs that have been used to treat obesity but are not approved for this purpose are fluoxetine and sertraline (selective serotonin reuptake inhibitors); bupropion (norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor); topiramate, zonisamide and lamotrigine (antiepileptic); metformin (biguanide antidiabetic); pramlintide (amylin analogue) and exenetide (glucagon like peptide-1 analogue).

Antiobesity drug targets that are currently aimed  at or can be used in the future clinical trials are listed below:

Agonists	Antagonists
Adiponectin	Acetyl CoA carboxylase 2
αMSH/MC4R	Agouti-related peptide
Apolipoprotein A-IV	Agouti-related peptide
Apolipoprotein A-IV	11βHSD1
Brain derived neurotrophic factor/TrkB-R	Central CPT1
CCK/CCK-A receptor	CRH receptor
CNTF/axokine	DPP-IV
CART	Endocannabinoid receptor
GLP-1/exendin-4	Fatty acid synthase
Human GH fragment	Galanin
Insulin mimetics	GIP
Leptin; leptin receptor	Ghrelin
Oxyntomodulin	Histamin receptor
PYY	MCH
Phoshatidylinositol 3-kinase	NPY
Somatoststin	Orexin A and B
Β3, serotonin, norepinephrine	Suppressor of cytokine signaling-3
dopamine receptors	tyrosine phosphatase IB

MSH: melanocyte stimulating hormone, MC4R: melanocortin 4 receptor, HSD: hydroxysteroid dehydrogenase, CPT: carnitine palmitoyltransferase, CCK: cholecystokinin, CRH: corticotropin releasing hormone, CNTF: ciliary neurotrophic factor, DPP: dipeptidyl peptidase, CART: cocaine amphetamine regulated transcript, GLP: glucagonlike peptide, GIP: gastric inhibitory polypeptide, PYY: peptide YY, MCH: melanin concentrating hormone, NPY: neuropeptide Y.

Low calorie diet and physical activity are the mainstays of weight loss. Healthy life style can be lifelong, will maintain the body weight with no side effects guaranteed. Drugs are always adjunctive but most of the time we can not succeed without them. Nevertheless we may look forward to the discovery of safe and effective therapeuticals for the management of obesity and therefore its related disorders.

References
1.    Jean-Philippe Chaput et al. Current and novel approaches to drug therapy of obesity. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 793-803.
2.    RP Vincent et al. New agents in development for the management of obesity. Int J Clin Pract 2007; 61(12): 2103-2112.
3.    George A Bray. Medications for weight reduction. Endocrinol Metab Clin N Am 2008; 37(4): 923-942.
4.    Vojtech Hainer et al. Treatment modalities of obesity. Diabetes Care 2008; 31(Suppl.2): S269-S277.

Σόγια και υγεία:
Σημερινά δεδομένα και αυριανές προοπτικές

Δρ Γ. Πανοτόπουλος
Παθολόγος-Διατροφολόγος
Δ/ντης Τμήματος Παχυσαρκίας, Διατροφής & Μεταβολισμού, Νοσοκομείου ΥΓΕΙΑ

Η σόγια και τα παράγωγά της είναι από τα τρόφιμα που έχουν εκτενώς μελετηθεί στα ζώα και τον άνθρωπο. Εκτός από την αυξημένη της περιεκτικότητα σε υψηλής ποιότητας πρωτεΐνη, βιταμίνες, μεταλλικά άλατα και πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, υπάρχουν σημαντικά ερευνητικά δεδομένα για την ευεργετική επίδραση στην υγεία, πέρα από τη δυνατότητα κάλυψης βασικών διατροφικών αναγκών. Ιδιαίτερη προσοχή έχει δοθεί στο ρόλο της σόγιας στην υγεία των γυναικών στην εμμηνόπαυση και ιδίως στην ιδιότητα των τροφίμων-παραγώγων της σόγιας να ελαττώνουν τον κίνδυνο της οστεοπόρωσης, της καρδιαγγειακής νόσου και των εξάψεων. Επιπρόσθετα, τρόφιμα που περιέχουν σόγια και συστατικά του καρπού της σόγιας, όπως οι ισοφλαβόνες, μελετώνται εκτενώς και σε άλλα πεδία έρευνας (καρκινογένεση, γνωσιακές λειτουργίες, μεταβολικό σύνδρομο, νεφρική ανεπάρκεια). Παρότι τα αρχικά αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, δεν υπάρχουν ασφαλή συμπεράσματα, επειδή τα μακροπρόθεσμα ερευνητικά δεδομένα είναι ακόμη περιορισμένα. Αυτή η εκτεταμένη έρευνα παρέχει σε γιατρούς και άλλους επιστήμονες της υγείας μια επιπρόσθετη βάση και ώθηση για τη σύσταση μεγαλύτερης πρόσληψης σόγιας στις Δυτικές κοινωνίες και ιδιαίτερα σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο και παχυσαρκία και στις γυναίκες στην εμμηνόπαυση.

Βιβλιογραφία:

1. Van der Schouw YT et al. Prospective study on usual dietary phytoestrogen intake and cardiovascular disease risk in Western women. Circulation 2005, 111(4):465-71
2. Sagara M, et al. Effects of dietary intake of soy protein and isoflavones on cardiovascular disease risk factors in high risk, middle-aged men in Scotland. J Am Coll Nutr 2004, 23(1): 85-91
3. Jayagopal V, et al. Beneficial effects of soy phytoestrogen intake in postmenopausal women with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002, 25: 1709-14
4. Anderson JW et al. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995, 333:276-82
5. Crisafulli A et al. Effects of the phytoestrogen genistein on cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Menopause 2005, 12:186-92
6. Cope MB et al. The potential role of soyfoods in weight and adiposity reduction: an evidence-based review. Obes Rev 2007 (Online Early Articles) doi:10.1111/j.1467-789X.2007.00390.x.
7. Sites CK et al. Effect of a daily supplement of soy protein on body composition and insulin secretion in postmenopausal women. Fertil Steril. 2007, 88:1609-1617
8. Wu AH et al. Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian- Americans. Carcinogenesis 2002, 23:1491-1496
9. Trock BJ et al. Meta-analysis of soy intake and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2006, 98:459-471
10. Peeters PH et al. Phytoestrogens and breast cancer risk. Review of the epidemiological evidence. Breast Cancer Res Treat 2003, 77:171-183
11. Shu XO et al. Soyfood intake during adolescence and subsequent risk of breast cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001, 10:483-488
12. Michels KB et al. Breast cancer—early life matters. N Engl J Med 2004, 351:1679-1681
13. Yan L et al. Meta-analysis of soyfood and risk of prostate cancer in men. Int J Cancer, Nov 20 2005, 117 (4):667-669
14. Dalais FS et al. Effects of a diet rich in phytoestrogens on prostate-specific antigen and sex hormones in men diagnosed with prostate cancer. Urology. Sep 2004, 64(3):510-515
15. Goldin BR et al. Hormonal response to diets high in soy or animal protein without and with isoflavones in moderately hypercholesterolemic subjects. Nutr Cancer 2005, 51(1):1-6
16. Li Z et al. Feasibility of a low-fat/high-fiber diet intervention with soy supplementation in prostate cancer patients after prostatectomy. Eur J Clin Nutr. Mar 28 2007
17. Morabito N et al. Effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebo-controlled study. J Bone Miner Res 2002, 17:1904-1912
18. Zhang X et al. Prospective cohort study of soyfood consumption and risk of bone fracture among postmenopausal women. Arch Intern Med 2005, 165:1890-1895
19. Marini H et al. Effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med 2007, 146:839-847
20. Howes LG et al. Isoflavone therapy for menopausal flushes: a systematic review and meta-analysis. Maturitas. Oct 20 2006, 55(3):203-211
21. Williamson-Hughes PS et al. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies. Menopause. Sep-Oct 2006, 13(5):831-839
22. Nelson HD et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA. May 3 2006, 295(17):2057-2071
23. Cheng G et al. Isoflavone treatment for acute menopausal symptoms. Menopause. May-Jun 2007, 14(3 Pt 1):468-473
24. D’Anna R et al. Effects of the phytoestrogen genistein on hot flushes, endometrium, and vaginal epithelium in postmenopausal women: a 1-year randomized, double-blind, placebo-controlled study. Menopause. Jul-Aug 2007, 14(4):648-655
25. Welty FK et al. The association between soynut consumption and decreased menopausal symptoms. J Womens Health (Larchmt) Apr 2007, 16(3):361-369
26. Albertazzi P et al. Effect of pure genistein on bone markers and hot flushes. Climacteric. Dec 2005, 8(4):371-379
27. Kaari C et al. Randomized clinical trial comparing conjugated equine estrogens and isoflavones in postmenopausal women: a pilot study. Maturitas. Jan 10 2006, 53(1):49-58
28. Kreijkamp-Kaspers S et al. Effect of soy protein containing isoflavones on cognitive function, bone mineral density, and plasma lipids in postmenopausal women. Journal of the American Medical Association 2004, 292:65-74
29. Casini ML et al. Psychological assessment of the effects of treatment with phytoestrogens on postmenopausal women: a randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled study. Fertility and Sterility 2006, 85(4):972-978
30. Kritz-Silverstein D et al. Isoflavones and cognitive function in older women: the Soy and Postmenopausal health in Aging (SOPHIA) Study. Menopause 2003, 10:196-202
31. Ho SC et al. Effects of soy isoflavone supplementation on cognitive function in Chinese postmenopausal women: a double-blind randomized, controlled trial. Menopause 2007, 14(3):489-499
32. Sarkar FH et al. Soy isoflavones and cancer prevention. Cancer Invest 2003, 21:744-57
33. Marini H et al. Effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med 2007, 146:839-47
34. Messina M et al. Soy protein, soybean isoflavones, and coronary heart disease risk: Where do we stand? Future Lipidology 2007, 2:55-74
35. Messina M et al. Effects of soy protein and soybean isoflavones on thyroid function in healthy adults and hypothyroid patients: a review of the relevant literature. Thyroid 2006, 16:249-58
36. Marini H et al. Effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med 2007, 146:839-47

Βιολογική αξία της σόγιας και η επίδραση της στο μεταβολισμό των λιπιδίων

Ι. Πολίτης
Καθηγητής Φυσιολογίας θρέψεως
Γεωπονικό Πανεπιστήμιο

Η ιδιαιτερότητα του καρπού της σόγιας έγκειται στην υψηλή συγκέντρωση πρωτεϊνών (40%) η οποία έιναι υψηλότερη από όλα τα αντίστοιχα τρόφιμα φυτικής προέλευσης. Οι πρωτεΐνες αυτές, θεωρούνται υψηλής βιολογικής αξίας και αποτελούν μέρος του διαιτολογίου των λαών της Άπω Ανατολής για περισσότερο από 5.000 χρόνια.
Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας και εξετάζονται τα πιθανά οφέλη της κατανάλωσης σόγιας στις δυτικές κοινωνίες (Western Countries). Από μία σειρά πρόσφατων πειραμάτων προκύπτει ότι η κατανάλωση σόγιας επιδρά θετικά στο μεταβολισμό των λιπών και συγκεκριμένα συνδέεται με χαμηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) και τριγλυκεριδίων .
Η κατανάλωση πρωτεϊνών σόγιας μειώνει κατά 40-50% τα επίπεδα της ινσουλίνης σε σύγκριση με τις αντίστοιχες τιμές σε επίμυες που καταναλώνουν ζωικές πρωτεΐνες (καζεΐνη). Η μείωση της ινσουλίνης που συνδέεται με την κατανάλωση πρωτεϊνών σόγιας έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της έκφρασης του μεταγραφικού παράγοντα SREBP-1 στο ήπαρ ο οποίος παίζει καθοριστικό ρόλο στη σύνθεση των λιπαρών οξέων και των τριγλυκεριδίων.
Οι πρωτεΐνες της σόγιας αυξάνουν επίσης την ενεργότητα του μεταγραφικού παράγοντα PPARα στο ήπαρ, ο οποίος ευννοεί την οξείδωση των λιπαρών οξέων αποτρέποντας τη συσσώρευση των λιπαρών οξέων και των τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και , συνεπώς, την εμφάνιση του φαινομένου της λιποτοξικότητας (liver lipotoxicity). Στο επίπεδο του λιπώδους ιστού, η κατανάλωση πρωτεϊνών σόγιας μειώνει την έκφραση του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) μιας πρωτεΐνης που συνδέεται με την εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου-παχυσαρκίας. Περαιτέρω, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) επιτρέπει την αναγραφή του διατροφικού ισχυρισμού (claim) σε προϊόντα που περιέχουν σόγια, ότι η κατανάλωση 25 gr πρωτεινών σόγιας / ανα ημέρα μειώνει την πιθανότητα (ρίσκο) εμφάνισης καρδιακών παθήσεων.
Συμπερασματικά, η κατανάλωση πρωτεϊνών σόγιας επιδρά θετικά στο μεταβολισμό των λιπών.

Εμμηνόπαυση και σόγια

Ε. Δεληγεώρογλου
Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής – Γυναικολογίας,
Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, “Αρεταίειο” Νοσοκομείο
Αντιπρόεδρος FIGIJ (International Federation of Pediatric - Adolescent Gynecology)
Αντιπρόεδρος EURAPAG (European Association of Pediatric - Adolescent Gynecology)

Τα φυτοοιστρογόνα έχουν χρησιμοποιηθεί ευρύτατα σε διαφορετικές χρονικές περιόδους και από διαφορετικούς πολιτισμούς. Εμπειρικές, αναδρομικές και επιδημιολογικές μελέτες έχουν υπογραμμίσει την μείωση της συχνότητας εμφάνισης ορμονοεξαρτώμενων νοσημάτων σε χώρες στις οποίες γίνεται ευρεία κατανάλωσή τους [1,2]. Εξ’ αυτών τα ευρύτερα χρησιμοποιηθέντα είναι η σόγια και το κόκκινο τριφύλλι στα οποία εμπεριέχονται μεγάλες ποσότητες ισοφλαβονών. Επιπλέον η δημοσιοποίηση των εργασιών “Women’s Health Initiative (WHI)” και “One Million Women Study” έστρεψε περαιτέρω το ενδιαφέρον στα φυτοοιστρογόνα, τα οποία αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς των οιστρογόνων ασκώντας δράση αγωνιστή ή/και ανταγωνιστή. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει όχι μόνο η αρχική προφυλακτική επίδρασή τους, αλλά και η μακροχρόνια ογκογόνος ασφάλειά τους.
Μια σειρά από κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει την ευεργετική δράση της εμπλουτισμένης με φυτοοιστρογόνα δίαιτας ή της λήψης συμπληρωμάτων με φυτοοιστρογόνα, στην βελτίωση της ποιότητας της ζωής και στην μείωση των συμπτωμάτων & των σημείων του κλιμακτηριακού συνδρόμου [3,4]. Αντίθετα αποτελέσματα έχουν παρουσιασθεί από άλλες κλινικές μελέτες στις οποίες υπογραμμίζεται η αποτυχία βελτίωσης των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων – εξάψεων με την λήψη φυτοοιστρογόνων [5]. Τα αντίθετα αυτά αποτελέσματα μπορούν να ερμηνευθούν από τα διαφορετικά κριτήρια επιλογής ασθενών, από την διαφορετική ποσότητα χορηγούμενων φυτοοιστρογόνων, τη ύπαρξη ή μη ενδογενών οιστρογόνων, την γαστρεντερική απορρόφηση και την ενεργοποίηση των από του στόματος χορηγούμενων φυτοοιστρογόνων [6]. Η χορήγηση της σόγιας σε συγκεκριμένα πληθυσμιακά υποσύνολα, όπως τις γυναίκες με πρόσφατη εμμηνόπαυση και ήπιας προς μέτριας έντασης αγγειοκινητικά συμπτώματα, μπορεί να επιφέρει βελτίωση των εξάψεων. Αυτό παρουσιάσθηκε από 5 διπλές, τυφλές, τυχαιοποιημένες μελέτες και υποστηρίζεται και από την Εταιρεία Εμμηνόπαυσης Βορείου Αμερικής [7].
Η μακροχρόνια χορήγηση φυτοοιστρογόνων δεν αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης κακοήθειας σε ορμονοεξαρτώμενους ιστούς όπως ο μαζικός αδένας [8]. Ταυτόχρονα οι πλούσιες σε ισοφλαβόνες δίαιτες δεν παρέχουν προστασία από τον καρκίνο του μαστού [9]. Η σόγια επάγει την σύνθεση βιταμίνης D σε μία σειρά από κύτταρα εκτός των νεφρικών (κυττάρων) [10], και αυτό θεωρήθηκε πιθανό μέσον βελτίωσης της σκελετικής υγείας μέσω αύξησης της οστικής πυκνότητας. Τυχαιοποιημένες μελέτες σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και εδώ ανέδειξαν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ενώ υπήρξαν μελέτες στις οποίες διεφάνη αύξηση της οστικής πυκνότητας στην ΟΜΣΣ [11], δεν παρατηρήθηκαν παρόμοια αποτελέσματα όταν χορηγήθηκε η σόγια σε γυναίκες μεγαλύτερες των 60 ετών [12]. Τα φυτοοιστρογόνα δεν πρέπει να χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με οστεοπόρωση και για την πρόληψη των αυτομάτων καταγμάτων [6].
Οι ισοφλαβόνες επάγουν την παραγωγή μονοξειδίου του Αζώτου (ΝΟ) από την συνθετάση του αγγειακού ενδοθηλίου. Η αντιυπερτασική δράση της νιτρογλυκερίνης ασκείται μέσω αυτού του μηχανισμού. Έτσι οι ισοφλαβόνες ασκούν αντιυπερτασική δράση, ταυτόχρονα με την αντιθρομβωτική και την αντιαθηρωματική δράση τους [13]. Σε μια μετα-ανάλυση 38 μελετών παρατήρησης ανεδείχθη η προστατευτική δράση της σόγιας στο λιπιδαιμικό προφίλ με ταυτόχρονη μείωση των τριγλυκεριδίων & της LDL, και αύξηση της καρδιοπροστατευτικής HDL [14]. Δεν υπάρχουν διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες οι οποίες να εκτιμούν την δράση των φυτοοιστρογόνων σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και να αποδεικνύουν την προστασία τους στην καρδιαγγειακή νόσο (πρόληψη στηθάγχης/ εμφράγματος μυοκαρδίου). Οι γυναίκες που λαμβάνουν σόγια για την αντιμετώπιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης ωφελούνται ταυτόχρονα και με την αντιαθηρωματική δράση της, μέσω βελτίωσης της υπέρτασης και της υπερλιπιδαιμίας.
Η σόγια πιθανόν ασκεί προστατευτική δράση στο δέρμα. Η ελαστικότητα του δέρματος συντηρείται – βελτιώνεται μέσω της αυξημένης αιματικής ροής. Τα φυτοοιστρογόνα μέσω της αντιφλεγμονώδους και της αντιοξειδωτικής δράσης τους προφυλάσσουν το δέρμα από εξωγενείς επιβαρυντικούς παράγοντες όπως η ιοντίζουσα ακτινοβολία και οι χημικές ενώσεις [15].
Την στιγμή συγγραφής του παρόντος, υπάρχουν σαφείς ενδείξεις για την χορήγηση των ισοφλαβονών μόνο σε συγκεκριμένα πληθυσμιακά υποσύνολα εμμηνοπαυσιακών γυναικών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν οι πρόσφατα εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ήπιας ή μέτριας έντασης αγγειοκινητικά συμπτώματα. Δεν υπάρχουν επαρκείς επιστημονικές αποδείξεις για την προστασία της σόγιας από τον καρκίνο του μαστού, από τα οστεοπορωτικά αυτόματα κατάγματα και από τις σοβαρές εκδηλώσεις της καρδιαγγειακής νόσου.

[1] Greenstein J, Kushi L, ZhengW, Fee R, Campbel D, Sellers T, Folsom A. Risk of breast cancer associated with intake of specific foods and food groups. Am J Epidemiol 1996;143:S36
[2] Hirayama T. Life-style and mortality: a large-scale census-based cohort study in Japan. Basel: Karger, 1990.
[3] Albertazzi P, Purdie D. The nature and utility of the phytoestrogens: a review of the evidence. Maturitas 2002;42:173–85.
[4] Han KK, Soares JM Jr, Haidar MA, de Lima GR, Baracat EC. Benefits of soy isoflavone therapeutic regimen on menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2002;99:389–94.
[5] Krebs EE, Ensrud KE, MacDonald R, Wilt TJ. Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Obstet Gynecol 2004;104:824–36.
[6] Tempfer CB, Bentz EK, Leodolter S, Tscherne G, Reuss F, Cross HS, Huber JC. Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature.Fertil Steril. 2007;87(6):1243-9.
[7] North American Menopause Society. Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2004;11:11–33.
[8] Key TJ, Sharp GB, Appleby PN, Beral V, Goodman MT, Soda M, Mabuchi K. Soya foods and breast cancer risk: a prospective study in Hiroshima and Nagasaki, Japan. Br J Cancer 1999;81:1248–56.
[9] Horn-Ross PL, John EM, Lee M, Stewart SL, Koo J, Sakoda LC, et al. Phytoestrogen consumption and breast cancer risk in a multiethnic population: the Bay Area Breast Cancer Study. Am J Epidemiol 2001;154: 434–41.
[10] Cross HS, Kallay E, Lechner D, Gerdenitsch W, Adlercreutz H, Armbrecht HJ. Phytoestrogens and vitamin D metabolism: a new concept for the prevention and therapy of colorectal, prostate and mammary carcinomas. J Nutr 2004;134:1207–12.
[11] Potter SM, Baum JA, Teng H, Stillman RJ, Shay NF, Erdman JW Jr. Soy protein and isoflavones: their effects on blood lipids and bone density in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 1998;8(Suppl): 375S–9S.
[12] Kreijkamp-Kaspers S, Kok L, Grobbee DE, de Haan EH, Aleman A, Lampe JW, van der Schouw YT. Effect of soy protein containing isoflavones on cognitive function, bone mineral density, and plasma lipids in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:65–74.
[13] Gottstein N, Ewins BA, Eccleston C, Hubbard GP, Kavanagh IC, Minihane AM, et al. Effect of genistein and daidzein on platelet aggregation and monocyte and endothelial function. Br J Nutr 2003;89:607–16.
[14] Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995;333: 276–82.
[15] Widyarini S, Husband AJ, Reeve VE. Protective effect of the isoflavonoid equol against hairless mouse skin carcinogenesis induced by UV radiation alone or with a chemical cocarcinogen. Photochem Photobiol 2005;81:32–7.